吕梁学院本科毕业论文（设计）
Abstract
Platinum compounds are widely used anticancer drugs.Though novel trans-platinum drugs with bulky aliphatic amine ligands , planar heterocycle amine ligands or nonplanar heterocycle amine ligands efficiently improve its antitumor activity even including tumor cells resistant to cisplatin , little theoretical investigation has been found to our knowledge . In this dissertation, we focus on the hydrolysis mechanism of these novel non-classical trans-platinum complexes.
In this thesis, we use the frontier orbital theory to compare the energy of cisplatin and platinum.The hydrolysis process of the anticancer drug trans-[Pt(Ⅱ)Cl2(i-pra) ( hmp)] with steric hindrance was investigated by density functional theory at PBE1PBE level and CPCM model．At the GaussView interface, the structure of the reactants is built, and the structure of the reactants is optimized by Gaussian software.Then, the structure of intermediate was guessed reasonably and optimized. The transition state was found by this intermediate. All of the above work was done respectively by the B3LYP method and PBE1PBE method under the level of SDD+6-311G. Finally, the figure of the energy change of the reaction was drawn using Origin software.The results exhibit that the energy of the new type of asymmetric trans platinum is higher than that of the conventional cisplatin and is more stable.PBE1PBE than B3LYP with a shorter time in the optimization of platinum drugs, lower energy.Water molecules attack the Pt and Cl atoms perpendicularly to the quadrangular coordinate plane of Pt due to the steric effect.The hydrolysis is the synergistic effect of the H，O，Cl and Pt atoms，acting as the 3p( Cl) →σ* ( H—O) ，5d( Pt) →σ* ( H—O) ，LP( O) →LP* ( Pt)and LP( O) →σ* ( Pt—Cl) delocalizations．The transition state is an approximate Trigonal- bipyramid geometry．In the processing of hydrolysis，the delocalization effect and the strength of Pt—O bond increase， while the strength of Pt—Cl bond decreases．Due to the solvent effects，energies of every reactant，transition state and product of the first and second hydrolysis are lower than those of the gas phase.
Key Words: trans-Platinum anticancer drug;Frontier orbital theory;Density functional theory;Hydrolysis reaction; Reaction mechanism; Solvent effect
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目 录
第1章 绪 论 ........................................................ - 1 -
1.1 各种软件概述 ................................................. - 1 -
1.1.1 Gaussian软件的发展和功能 ............................... - 2 -
1.1.2 GaussView，CCDC，Origin等软件的功能 ............. 错误！未定义书签。 1.2 理论和计算方法概述 ........................................... - 3 -
1.2.1 前线轨道理论 ........................................... - 3 -
1.2.2 密度泛函方法 ........................................... - 4 - 1.3 顺、反铂配合物水解机理概述 ................................... - 3 -
1.3.1 铂配合物研究的意义 ..................................... - 3 - 1.3.2 铂类药物的水解反应式 ................................... - 4 - 1.3.3 理论化学对顺反铂水解机理的研究现状 ..................... - 4 -
第2章 搭建结构和优化 ............................................... - 4 -
2.1 反应物、产物分子结构搭建 ..................................... - 6 - 2.2 结构优化 ..................................................... - 6 -
2.2.1反应物、产物结构优化 ................................... - 18 - 2.2.2中间体结构猜想及优化 ................................... - 18 - 2.2.3 寻找过渡态 ............................................ - 15 - 第3章 计算结果分析与讨论 ........................................... - 1 -
3.1 反应物、产物两种方法优化比较 ................................. - 1 -
3.1.1 反应物优化比较 ......................................... - 2 - 3.1.2 产物优化比较 ........................................... - 3 - 3.2 中间体、过渡态优化结果 ....................................... - 3 -
3.2.1 中间体优化结果 ......................................... - 4 - 3.2.2 过渡态优化结果 ......................................... - 4 -
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3.2.3 小结 ................................................... - 4 - 3.3 绘制反应过程的能量变化曲线图 ................................. - 6 - 3.3.1绘制反应能量变化图 ..................................... - 18 -
3.3.2小结 ................................................... - 18 -
第4章 结 论 ....................................................... - 19 - 参考文献 ........................................................... - 22 - 致 谢 .............................................................. - 22 -
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背白
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第1章 绪 论
全世界每年因癌症死亡的人数约占所有死亡人数的八分之一[1]。它可以发生于人 体里不同的细胞和组织器官,构成了一百多种不同形式的疾病。癌症的治疗主要有四种 形式:(l)手术治疗,(2)放射疗法,(3)免疫疗法,(4)化学治疗(药物治疗)。在癌细胞已 经扩散到全身的情况下,手术治疗是不可行的；而放射疗法杀死的不仅是癌细胞还有正常的人体细胞；免疫疗法则由于其还未成熟,应用情况受限。因此,目前在很大程度上对癌症仍是以化学药物治疗为主[2]。
时至今日,化学疗法已经可以治愈多种癌症[3],在所有的抗癌药物中金属药物[4],5]扮
演着重要的角色。自20世纪70年代发现顺二氯·二氨合铂( Ⅱ)具有抗癌作用以来[6]， 铂类药物已成为使用最广泛的抗癌药物。其抗肿瘤机理研究发现，药物进入体内先水 解[7-9]再与肿瘤处的 DNA作用[10,11]以抑制肿瘤生长。第一代铂类药物顺铂对头颈部癌、 小细胞肺癌、食道癌、子宫颈癌、睾丸癌及神经细胞瘤等的治疗都有较好效果[12,13]， 但顺铂的化学疗法有恶心及肾、耳、神经毒性等毒副作用。为克服上述缺点，开发了 多种结构类似顺铂的铂金属配合物药物，其溶液中的性质得到有效改善，毒副作用较 第一代的顺铂有所降低。
在实验中，人们发现顺铂的反式类似物trans-［PtCl2(NH3)2](反铂)比顺铂的动力 学活性强，更易失活且无抗癌活性[14]。但一些具有空间位阻的反式铂配合物可减缓其 溶液中的水解速率，在体外和体内测试也表现出抗癌活性。如 Farrell 等[1[5]-18]合成了 一系列具有抗癌活性的[Pt(Ⅱ)Cl2( L )( L')］反铂配合物( L和 L'为 NH3、吡啶、N- 甲基咪唑、噻唑及喹啉等杂环)。Montero 等[19,20]测定了配体为异丙胺、二甲胺和丙胺等不同脂肪胺的反铂配合物的抗癌活性，发现其抗癌活性与顺铂相当，有的甚至强于顺铂,且对顺铂具有抗性的肿瘤仍具有较好活性。尽管新型非经典反铂具有极强的药物活性,但主要还处在实验阶段对其活性的研究。
近几年里,高水平的量子化学已经渗透到许多研究领域,而且在这些研究领域中所 起的作用越来越重要,在铂抗癌药物与生物大分子活性片断相互作用的研究中越来越多的运用量子化学。基于理论研究从分子水平上研究铂抗癌药物与DNA作用的热力学及动力学性质,揭示其作用机理,指导新型高效、低毒抗癌药物的研究。
就我们了解国内外鲜有对新型非经典反铂抗癌药物水解机理的理论报道,并且水 解反应被认为是铂抗癌药物活化反应的关键。基于这一点,我们决定运用量子化学方法中的密度泛函理论,选择合适的基组,对Francisco 等[17]合成的具有空间效应的不对称
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