吕梁学院本科毕业论文（设计）
反铂药物反-异丙胺·间甲羟基吡啶·二氯铂在溶液中的水解反应势能面。
1.1 各种软件概述
徐光宪院士说过“进入21世纪以来 ,计算方法与分子模拟、虚拟实验,已经继实 验方法、理论方法之后,成为第三个重要的科学方法,对未来科学与技术的发展,将起着 越来越重要的作用。很多软件可以在Windows下使用,为广大的科研工作者使用软件 提供了方便。这些软件包就是量子化学方法的软件包,如: MOPAC、Zindo、Gaussian、 Dmol3,和 Games、CASTEP等。其中,MOPAC和Zindo基于半经验算法;Gaussian和 Games基于Hartree-Fock方法,但现在均已加入了密度泛函(DFT)方法;DMol3和 CASTEP是近年来发展起来的基于DFT算法的量子化学软件包。许多化学家和化学工 程师使用分子设计 ,用计算结果补充或者代替部分实验 ,以节省时间和经费资源。
1.1.1 Gaussian软件的发展和功能
Gaussian软件是量子化学计算的专业软件，它是利用量子化学的原理以数值方法 来预测化学分子的性质。Gaussian软件的代码最初由理论化学家、1998年诺贝尔化学奖得主约翰·波普爵士编写，其名称来自于波普在软件中所使用的高斯型基组。他从20世纪70年代开始发展Gaussian程序供学术界使用，在80年代成立Gaussian公司发售Gaussian软件。该软件最初版本为Gaussian 70，四十多年历史中先后有12种版本，目前最新的版本是Gaussian 09。不同的版本都较之前进行了改进，不论是在功能上还是运算效率上都有了一定的提升。
Gaussian 03对ONIOM做了重大修改，能够处理更大的分子（例如，酶），可以研究有机体系的反应机制，表面和表面反应的团簇模型，有机物光化学过程，有机和有机金属化合物的取代影响和反应，以及均相催化作用等。Gaussian 03扩展了化学体系的研究范围，它可以用周期性边界条件的方法（PBC）模拟周期性体系，例如聚合物和晶体。PBC技术把体系作为重复的单元进行模拟，以确定化合物的结构和整体性质。例如，Gaussian 03可以预测聚合物的平衡结构和过渡结构。
Gaussian 09相较于03版本也有了新的功能和计算方法，如新的PCM溶剂化算法能使能量成为核坐标的连续函数，用四点差分而不是默认的两点差分计算数值频率，具有更好的精度和数值稳定性。另外，Gaussian 09在效率上也有改善，如HF和DFT对大分子的频率计算更快，半经验、HF和DFT的频率计算可以在中间计算阶段重新开始等。
Gaussian 是应用最广泛的半经验计算和从头计算量子化学软件。可以研究的内容包括: 分子能量和结构 ,过渡态的能量和结构 ,化学键以及反应能量 ,分子轨道 ,偶极矩和多极矩 ,原子电荷和电势 ,振动频率 ,红外和拉曼光谱 , NM R,极化率和超极化率 ,热力学性质 ,反应路径。 计算可以模拟在气相和溶液中的体系 ,模拟基态和
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激发态 ,对周期边界体系进行计算。
本文以顺反铂的水解机理为例，利用Gaussian软件进行反应机理研究的主要计算、分析步骤。
1.1.2 GaussView，CCDC，Origin等软件的功能
Gview是一个专门设计与Gaussian配套使用的软件，其主要用途有两个：构建高斯的输入文件和以图的形式显示高斯计算的结果。除了可以自己构建输入文件外，Gview还可读入CHEM3D，HYPERCHEM和晶体数据等诸多格式的文件。从而使其可以与诸多图形软件连用，大大拓宽了使用范围。现在比较常用的有GaussView3和GaussView5。
本文应用GaussView搭建各种物质的结构，查看前线轨道能量。
CCDC即英国剑桥大学的剑桥晶体数据中心（CCDC）自1965年起就从事晶体数据的收集、整理与数字化工作。CCDC剑桥结构数据库是该中心同美国Brookhaven国家实验室合作的成果，基本上包括已发表的所有原子个数(包括氢原子)在500以内的有机及金属有机化合物晶体数据，并对收集的数据进行严格评审。该数据库还包括功能完整的应用软件，不仅具有数十种查询化合物的方法，还提供了分子结构信息统计方法和三维图像演示方法，以帮助研究人员寻找、观察、分析和总结有关的化合物信息。
本文应用CCDC软件数据库查找一种新型非对称反铂药物的结构，分析得到的数据并将结构导入GaussView中。
Origin为OriginLab公司出品的较流行的专业函数绘图软件，是公认的简单易学、操作灵活、功能强大的软件，既可以满足一般用户的制图需要，也可以满足高级用户数据分析、函数拟合的需要。Origin具有两大主要功能：数据分析和绘图。Origin的数据分析主要包括统计、信号处理、图像处理、峰值分析和曲线拟合等各种完善的数学分析功能。准备好数据后，进行数据分析时，只需选择所要分析的数据，然后再选择相应的菜单命令即可。Origin的绘图是基于模板的，Origin本身提供了几十种二维和三维绘图模板而且允许用户自己定制模板。绘图时,只要选择所需要的模板就行。用户可以自定义数学函数、图形样式和绘图模板；可以和各种数据库软件、办公软件、图像处理软件等方便的连接。
本文应用Origin软件绘制了反应过程的能量变化图。
1.2 理论和计算方法概述
1.2.1 前线轨道理论
前线轨道理论，是一种分子轨道理论，是日本理论化学家福井谦一赖以成名的理
论，这一理论将分子周围分布的电子云根据能量细分为不同能级的分子轨道，福井认
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为有电子排布的，能量最高的分子轨道（即最高占据轨道HOMO）和没有被电子占据的，能量最低的分子轨道（即最低未占轨道LUMO）是决定一个体系发生化学反应的关键，HOMO和LUMO便是所谓前线轨道。大多数化学反应容易在不同的反应物分子的HOMO和LUMO最大重叠的位置和方向上发生。前线轨道理论可以应用于致癌，抗癌等很多领域，解释一些实验事实。
1.2.2 密度泛函方法
密度泛函理论，Density functional theory (DFT) 是一种研究多电子体系电子结构的量子力学方法。密度泛函理论是计算化学领域最常用的方法之一。DFT所描述的电子气体交互作用被认为是对大部分的状况都是够精确的，并且它是唯一能实际有效分析周期性系统的理论方法。如通过密度泛函理论可以计算体系中物质的性质，借以比较各种近似理论，从而验证理论的正确性；可以模拟现代实验方法还无法考察的现象与过程，从而提出新的理论；可以分析化学反应的反应机理、预测激发态和过渡态的几何构型等，从而深入探究反应本质；可以替代以往的传统实验手段而进行新材料的设计等。
B3LYP和PBE1PBE是密度泛函里的两种不同的方法。B3LYP是迄今为止使用最广泛的泛函之一，适用性好。而PBE1PBE是另一种泛函。
为了得到精确的能量，本论文中铂用改进的SDD基组，其它原子用 6-311++G(3df，3pd) 基组来计算各物质分别在溶液中和气态中的能量。上计算均采用 Gaussian 09 软件完成。
1.3 顺、反铂配合物水解机理概述
由于顺、反铂抗癌药物在临床中对癌症有很好的治疗效果，因此科技工作者们对
研究顺、反铂配合物的水解机理产生了很大的兴趣。目前对于铂类水解机理的研究大多停留在实验研究阶段，鲜有从理论方面入手，应用量子化学理论和计算机的辅助来对其进行研究。
1.3.1 铂配合物研究的意义
在抗癌机理的研究中，DNA被认为是顺铂作用的主要靶分子，顺铂与细胞内基因组DNA(gDNA)结合，造成DNA双螺旋链的扭曲，干扰了DNA的正常复制和转录，最终导致癌细胞中毒死亡。通过与DNA双螺旋大沟的鸟嘌呤和腺嘌呤咪唑环的N7原子结合，顺铂与DNA可能形成许多种结构不同的加合物。在药物到达其细胞内目标DNA前，通常认为水解是药物活化的关键步骤。当药物进入细胞中便发生水解，一个或者两个氯负离子配体被水分子取代而释放出来，产生了一个带正电荷的物质。铂类抗癌药在体内的水解对药物的活化起关键作用，水解过快易引起许多毒副作用，而太慢又达不到治疗效果。
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因此，研究铂类抗癌药物的水解反应机理将提供一些理论信息和帮助设计新型的以铂为基础的抗癌药物。
1.3.2 铂类药物的水解反应式
Reishus 等提出铂类药物在溶液中的水解反应式如下:
上述水解方程式适用于顺铂和反铂，铂类药物在溶液中水解分两步来完成，第一步水解铂失去一个氯离子同时得到一个水分子，第二步水解又失一个氯离子也得到一个水分子，最后得到最终产物。
1.3.3 理论化学对顺反铂水解机理的研究现状
de Almeida 等用密度泛函方法研究了顺铂的水解反应机理和反应势能面． Russo
等用B3LYP方法研究了Carboplatin 和Oxaliplatin 的水解机理和溶剂化效应的影响，发现溶剂效应可降低反应能垒．Zhou 等用 B3LYP 方法研究了对称的异丙基反铂配合物和非对称反铂trans-［PtCl2( i-pra)(dima)］和trans-［PtCl2(i-pra)(pra)］的水解机理． 但关于具有空间位阻的非对称反铂药物水解反应机理的研究较少。因此，本文采用理论化学的方法研究了 Francisco 等合成的具有空间效应的不对称反铂药物反-异丙胺·间甲羟基吡啶·二氯铂{ trans- ［ Pt( Ⅱ) Cl2 ( i-pra) ( hmp) ］( i-pra = isopropylamine， hmp = 3-( hydroxylmethyl) -pyridine) } 在溶液中的水解反应势能面。
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第2章 搭建结构和优化
在利用Gaussian软件研究水解机理时，首先需查阅资料了解反应物、中间体和产物的初始几何构型，然后利用GaussView搭建分子结构并利用Gaussian软件关键字OPT对所建构型进行优化,如果所搭建结构较复杂时需要到晶体数据库CCDC中查找结构后导入GaussView中；其次，要确定反应过渡态及其稳定的几何构型，即是寻找反应势能面上的鞍点（鞍点对应于化学反应中的过渡态）；最后，对优化好的反应物、中间体、过渡态和产物进行振动分析，确定反应物、产物及中间体是否为势能面上的稳定点，反应过渡态是否是反应通道上的真实反应过渡态[4~6]。
2.1 反应物、产物分子结构搭建
本文以反铂药物反-异丙胺·间甲羟基吡啶·二氯铂为例，研究铂类药物水解机理。铂的水解反应涉及的反应物为反-异丙胺·间甲羟基吡啶·二氯铂和水,最终产物两个氯被两个水取代。由于铂的几何构型比较复杂，利用GaussView对其分子构型搭建比较困难，因此必须先找到反应物的已知结构，在反应物结构基础上进行搭建成功可能性较高，我们从晶体数据库CCDC中查找反铂的结构。
（1） 首先，打开CCDC界面，如图2-1；
图2-1 CCDC界面
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