第139章 不明原因发热的诊断与鉴别诊断
人和哺乳类动物都具有相对稳定的体温，以适应正常生命活动的需要。而发热是人体在受到外源性致病因子（如病原微生物或某些非生命物质）侵入时所产生的防御反应的一部分，是一个复杂的生理过程，需要神经、免疫以及内分泌等系统的参与。目前国内学者多认为，口温高于37.3℃，肛温（直肠温度）高于37.6℃，或一日体温变化范围超过1.2℃时，即称之为发热[1]。
发热是临床最常见的征候群之一，其病因复杂、多样。虽然多数发热病人病情较简单或具有自限性，在诊断和治疗上并无多大困难，但对于一些长期原因不明的发热病人，其临床表现多不典型，即使在医学科技已获得迅猛发展的今天，亦缺乏简便而特异的鉴别诊断手段，成为内科学领域的难题之一。本章旨在讨论以发热为主要表现的疑难病例的常见病因及其诊断过程中的注意事项，为临床医师提供参考。 [历史回顾]
1868年，Carl Reinhold August Wunderlich通过对约25000人进行的大约100万次的腋温测量，发现体温可随着昼夜的变化而波动，并提出人体的正常体温为37.0℃ [2]。此后，将37.0℃作为人体正常体温的概念沿用了很长时间，甚至至今仍有许多临床医生将其作为划定正常体温范围的界限。现代研究证实，人类的“正常体温”界限并非一个绝对的概念，除因测量部位不同而存在差异外，还存在着性别、种族等差异。Mackowiak等对148例健康人进行了700次基础体温（口温）的测量，发现其温度范围在35.6℃～38.2℃，平均36.8±0.4℃；女性的平均口温较男性高0.2℃，黑人平均口温较白人也略高（约0.1℃）
[3]
。女性体温还可随性
周期而变动，月经期及月经后的前半期体温较低，排卵日最低，而排卵后至下次月经来潮期间体温可升高0.3～0.6℃；女性在妊娠期体温也较平时为高。正常人肛温36.9℃～37.9℃，口温平均比直肠温度低0.3℃～0.6℃；腋温平均比口温低0.4℃。此外，人类体温还具有昼夜波动节律性，清晨6时左右体温最低，午后4～6时体温最高，昼夜波动范围可达1℃左右[4]。因此，在判定病人是否发热时，应充分考虑病人的个体差异，并与其以往的基础体温资料作对照，避免机械地套用某一所谓的“正常值范围”。
1961年，Petersdorf 和Beeson首次对不明原因发热（Fever of Unknown Origin, FUO）作了如下定义：持续发热3周以上，体温数次超过38.3℃，住院1周以上尚未获得明确诊断者[5]。在以后的临床研究中，不断有学者对这一经典的FUO定义作补充和修改，根据发病人群、发病条件以及病因分布规律等的不同，目前国外有学者将FUO分为以下4种类型：经典FUO、医院内FUO、免疫缺陷性FUO
以及HIV相关性FUO（定义见表139—1）
[6]
。而目前国内对FUO尚无统一的定
表139-1 四种不明原因发热（ＦＵＯ）的定义
分 类 经典FUO 医院内FUO 免疫缺陷性FUO HIV相关性FUO
仍未确诊
体温＞38.0℃，持续３天以上，入院时无发热且不处于潜伏期
免疫缺陷患者体温＞38.0℃，持续３天以上，细菌培养48小时以上为阴性
HIV感染者体温＞38.0℃，门诊病人持续３周以上，住院病人持续３天以上
义，多数学者在临床实践中采用如下定义：持续发热2～3周以上，体温数度超过38.5℃，经完整的病史询问、体格检查以及常规的实验室检查不能明确诊断者 ［发热的病理生理］
人体的热量主要来自于体内的生化反应过程。食物代谢所产生的能量，一部分转化为ATP，另约50%的能量转化为热能，以维持正常体温。安静时产热的主要场所是骨骼肌和肝脏等内脏器官，在运动或疾病伴有发热时，骨骼肌更是产热的主要场所，而寒战是骨骼肌产热的主要形式之一。人体主要的散热部位是皮肤，约90%的热量通过辐射、传导、对流和蒸发等方式散失。如果这些部位由于各种因素造成功能障碍，即可导致发热，属非调节性体温升高，又称过热（hyperthermia）。例如：甲状腺功能亢进、剧烈运动、惊厥或癫痫持续状态等，可导致产热过多，而广泛的皮肤病变、充血性心力衰竭等可导致散热障碍。除这些情况外，人体的大部分发热均可能与致热原作用于体温调节中枢有关，属调节性体温升高。
人类体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的，通过神经、体液因素调节产热和散热两个过程，以维持体温的动态平衡。现已证实，体温调节的高级中枢位于视前区前下丘脑(preoptic anterior hypothalamus，POAH)，下丘脑的前部和视前区一带存在着密集的温觉感受器和少数冷觉感受器，产热和散热反应均可由刺激这一部位而引起，而下丘脑后部可能是对神经“情报”加以整合处理的部位，而延髓、脊髓等部位也对体温信息有一定程度的整合功能，被认为是体温调节的次级中枢所在
［1, 7］
［1］
定 义
体温＞38.0℃，持续３周以上，经２次门诊或住院３天以上
。
。此外，大脑皮层也参与体温的行为性调节。至于体温
中枢的调节方式，目前大多仍以“调定点(set point)”学说来解释。
［诊断与鉴别诊断］
引起发热的疾病有很多，大体可区分为感染性与非感染性两大类（表139-2）
表139-2 发热性疾病分类
发热性质 感染性 发热 非感染性发热 实体肿瘤 理化损伤 神经源性发热 其他
在上述发热的病因中，以感染、肿瘤和风湿性疾病三者较多见，其中感染性疾病约占1/3，甚至可达60%以上，但有近10%的病人最终亦不能明确病因[8,9]。 总体而言，对于不明原因的发热病人，在考虑其诊断过程中应注意以下两点： 1. 即使是疑难病人，非特征性表现的常见病仍较罕见病常见 要注意把握一些常见病的非特征表现。例如，感染性心内膜炎病人可以没有心脏杂音，肝脓肿病人可以没有肝区肿痛，胆道感染病人可能没有黄疸、墨菲征可以阴性等等。
举例：某男，26岁，上海某大学学生。于寒假后自江西返沪途中骤发高热，体温39～40℃，呈稽留热，2天后出现性格行为异常，谵妄，来我院急诊。无头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐，无咳嗽、咯痰，十余小时未小便。查体：T 39.8℃，谵妄，应答不切题，查体不配合，有癔症表现，全身无皮疹，中上腹深压痛，轻度肌卫，无反跳痛，膀胱充盈，病理反射未引出。血像WBC 6.8×109/L，N 0.80。心电图提示：急性心肌心包炎。根据上述资料，该病人诊断较困难。但入院后复查，血像WBC 2.8×109/L，N 0.62，嗜酸细胞绝对计数为0；血、尿淀粉酶明显升高。根据这一线索，临床考虑有沙门菌感染（伤寒或副伤寒）可能。进一步检查，肥达反应O 1:160，A 1:320，骨髓培养为甲型副伤寒沙门菌。最终确诊确诊为：副伤寒甲，伴胰腺炎、急性心肌心包炎。对于这样诊断看似疑难的病人，更应该在工作中善于发现一些容易被忽略的小线索，进一步追查下去，可能对最终诊断有决定性的意义。 2. 要注意发现“定位”线索，据此对可疑诊断作初步分类 对于新接诊的
变态反应及结缔组织病 病 因 原体、衣原体、螺旋体、立克次体和寄生虫等） 血液病 淋巴瘤、恶性组织细胞病、嗜血细胞综合征、白血病等 风湿热、药物热、系统性红斑狼疮、皮肌炎、多肌炎、结节性多动脉炎、结节性脂膜炎、成人Still病等 肾癌、肾上腺癌、肝癌、肺癌等 热射病、大的手术、创伤及烧伤等 脑出血、脑干伤、植物神经功能紊乱等 甲状腺机能亢进、内脏血管梗塞、组织坏死等 疾 病 各种病原体（细菌、病毒、支急性、慢性全身或局灶性感染 病人，我们最先迫切想了解的是该病人的病变在何部位。无论是感染或非感染性疾病，往往具有其常见的受累部位，即具有一定特征性的“定位”表现（如头痛、腹痛、黄疸、皮疹、肝脾或淋巴结肿大以及呼吸道、消化道症状等），这些有助于判断是局部病变（如肺部、肝、胆道、腹腔内或颅内局灶性感染或实体肿瘤等）还是全身病变（如败血症、血液系统疾病、结缔组织病或内分泌系统疾病等），对可疑诊断作初步分类，有针对性地作进一步相关检查，加快诊断的进程。例如，临床上许多感染性心内膜炎病人长期不能明确诊断的一个重要原因之一，就是医生忽视了对病人系统体检的重要性，遗漏了心脏杂音这一重要的“定位”体征，往往给诊断带来困难。
一、 病史与体格检查
针对不明原因发热的病人，在采集病史及体格检查时应注意以下两个原则：第一，有的放矢的原则。1961年Petersdorf和Beeson发表论著，推广著名的Sutton法则。这一法则起源于一个名叫Willie Sutton的抢劫犯，当审讯他为什么要抢劫银行时，他回答：“为什么？那个地方有钱啊。”此后，这一回答逐渐被定义为Sutton法则。当我们询问病史、查体，甚至选择辅助检查手段时，也应该带有如此明确的目的性和预见性。询问某个症状或检查患者身体的某个部位时，我们应该知道：“我希望发现什么？那里可能有什么线索会帮助我明确诊断？”例如，如在询问病史时了解到某一发热病人，病程中反复出现明显畏寒、寒战，继之高热，往往提示为菌血症表现，体内可能存在局限性的感染灶。因此，在查体时应侧重于发现提示感染灶存在的“定位”体征，诸如如牙龈红肿、溢脓、皮肤疖肿、心脏杂音、肺部罗音或实变体征以及腹部压痛等。第二，“重复”的原则。对于病因长期不能明确的发热病人，在诊疗过程中应注意反复询问病史和系统体检，对一些重要的辅助检查，也应有目的地重复，新的发现往往可以增添以前未曾获得的重要的鉴别诊断资料。这主要基于以下几方面的原因：①接诊初期的询问病史和体格检查有时不可避免地会有所遗漏；一方面医生可能忘记询问或对病人提供的一些线索没有引起足够的重视；另一方面，病人可能认为某些线索不太重要或已经遗忘，没有及时告知医生，甚至因有难言之隐而有意隐瞒；②疾病的发展有其自身的时间规律，某些症状和体征需随着病情的进展而逐步显现出来；尤其是许多疾病的特征性表现在病程初期并没有反应出来，而当它们在病程后期出现后，如果此时再被忽略则往往延误病人的诊断；③任何辅助检查都有其自身的优势和不足，对其结果的判定也受到检测人员自身经验和知识水平等因素的影响，有时针对某一特定的重要指标有目的地采取不同检测方法重复进行，可以起到相辅相成的作用；尤其值得一提的是，超声检查是临床最常用的影像学检查方法之一，但临床医生对其结果的判定主要依赖于检测人员的描述，从这一意义上讲，
超声检查是所有影像学检查中受主观影响最大的检查方法之一，其漏诊率或误诊率也相对较高，临床医生应结合病人实际情况，重视自己的临床判断，对可疑结果大胆复查，切忌过分依赖辅助检查的结果，甚至心存侥幸、置之不理。
以下列举在发热病人诊治过程中的一些注意事项。
㈠起病姿态 一般感染性疾病起病较急，尤其是细菌、病毒感染（伤寒、结核等除外），而非感染性疾病发病相对较慢。但并不能以发病的急缓作为重要的鉴别诊断依据。例如，在非感染性疾病中，恶性组织细胞病（恶组）、淋巴瘤、噬血细胞综合征等血液系统疾病，可以表现为急骤起病，且病情凶险，进展较快。
㈡热 型 许多疾病常具有其常见的热型：
稽留热：体温持续在40℃左右，1日温差<1℃。常见于伤寒、斑疹伤寒、大叶性肺炎等；
弛张热：亦常为高热，1日温差1～2℃以上。常见于风湿热、败血症、脓毒血症、肝脓肿、严重肺结核等；
间歇热：1日间温差大，波动于正常与高热之间，呈反复发作过程。常见于疟疾、肾盂肾炎、淋巴瘤、布鲁菌病等；
消耗热：热度波动幅度更大，在4～5℃间，自高热降至正常以下。常见于败血症；
马鞍热：见于登革热；
回归热：体温骤然升至39℃以上，持续数天后又骤然降至正常水平，高热期与无热期各持续若干天。常见于回归热、何杰金病等；
Pel-Ebstein热：指与何杰金病相关的周期性发热，其热型与回归热类似，约见于5%～10%的何杰金病病人[10]；
据统计，热型对疾病诊断虽有一定的提示作用，但由于个体化差异以及抗菌药物、解热镇痛药物或糖皮质激素的应用等原因，大多数病例发热的高低、热型和间歇时间与诊断无关。即以伤寒为例，目前能够见到的所谓“体温阶梯状上升、高热稽留、缓慢下降”者已少之又少，多数表现为弛张热或不规则热，尤其是早期应用抗生素者，对热型影响更大。因此，在实际工作中应该了解：
1.动态观察热型的变化可能对诊断更有帮助，体温和医嘱记录单中往往隐藏着重要的诊断线索 由于感染性疾病所致发热是长期发热病人中最为常见的病因，许多疑难的发热病人在病程中常常先后接受过多种抗感染药物治疗，此时详细了解用药时间与体温曲线变化之间的相关性可能为诊断提供重要线索。以下列举了临床上疑诊化脓性细菌感染而给予抗菌素治疗后常见的三种体温变化情况，分析其临床意义：
情况一（图139-1）：治疗后体温逐渐下降至正常；考虑：①该病人化脓