1.15.PI3K/Akt/mTOR抑制剂
PI3K中文名为磷脂酰肌醇3-激酶,其主要功能是催化PIP2转化为PIP3,从而激活下游信号Akt/mTOR,而PTEN的功能与PI3K相反,它催化PIP3转化为PIP2。PI3K有I、II、III三大类8个亚型,肿瘤中最重要的是I类四个亚型,即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ,都是由催化亚基(p110α、p110β、p110γ、p110δ)与调节亚基(p85)构成的杂聚体。
针对PI3K/AKT/mTOR 信号通路的药物包括Pan-PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、Akt抑制剂。已上市的有雷帕霉素类似物temsirolimus、everolimus和选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib。国内自主研发的PI3K 抑制剂有江苏恒瑞的乌咪德吉(PI3K/mTOR双靶点抑制剂)、广州必贝特的BEBT-908(PI3K/HDAC双靶点抑制剂)。
1.16.Raf/MEK/ERK抑制剂
Ras/Raf/MEK/ERK是连接细胞膜受体到细胞核的一条信号通路,Raf有A-Raf、B-Raf、C-Raf三个成员,MEK有MEK1、MEK2两个成员,开发的药物包括B-Raf抑制剂、MEK抑制剂。选择性B-Raf抑制剂、MEK抑制剂主要用于黑素瘤,两种类型的药物可以联用,dabrafenib还被开发用于B-RafV600E突变型非小细胞肺癌,并且获得了FDA突破性药物资格。
百济神州自主研发了第二代B-Raf抑制剂BGB-283,也是十二五重大新药专项支持的项目,2013年5月许可给德国Merck KGaA,2013年12月开始临床入组,随后百济获得500万美元的里程金。
1.17.HDAC 抑制剂
HDAC全称组蛋白去乙酰化酶,有HDAC1-11等多个亚型,能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基,从而使组蛋白与DNA紧密结合,阻止DNA的转录。FDA
已经批准vorinostat、romidepsin两个HDAC抑制剂用于皮肤T细胞淋巴瘤,Novartis递交了panobinostat用于治疗多发性骨髓瘤的上市申请。
深圳微芯自主研发了HDAC抑制剂西达本胺,目前已申报生产,用于治疗非霍奇金淋巴瘤,另外用于乳腺癌、非小细胞肺癌肺癌分别处于I期、II期临床研究中。
1.18.免疫检查点调节剂
T细胞的激活需要两个信号,第一信号是TCR/CD3接收的MHC呈递的抗原信息,第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体,有抑制性的也有刺激性的,统称为免疫检查点。调节免疫检查点可以激活T细胞或者抑制T细胞,从而治疗肿瘤或自身免疫疾病。
目前已经鉴定十多种介导第二信号的配体或受体,新的信号通路仍在不断被发现、完善,两条经典的抑制性信号通路是PD1和CTLA4,2014年OX40、CD27、CD137(4-1BB)三条共刺激信号而逐渐进入临床开发。
由于anti-CTLA4单抗、anti-PD1/PDL1单抗临床表现非常好,被认为是靶向疗法后癌症治疗的革命,pembrolizumab、nivolumab、MPDL320A都
获得了FDA突破性药物资格,另外免疫检查点调节剂互相联合或与其他的抗癌药物联合也是当前的热点。
国内多个厂家的anti-PD1/PDL1药物处于临床前,但目前还都没有申报临床,Merck、Bristol-Myers Squibb于2013年5月向CFDA递交了临床申请。中信国健2005年申报了CTLA4-抗体融合蛋白,用于治疗自身免疫性疾病。
2.自身免疫疾病
2.1.白介素及其受体抑制剂
白介素在免疫调节和炎症反应中发挥重要作用,抑制各种白介素可以抑制免疫应答、缓解炎症,治疗类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病、哮喘等与免疫、炎症相关的疾病。