TIPS预防肝硬化合并门静脉血栓曲张静脉再出血疗效研究
一、立项依据
门脉高压是肝硬化的一个进展性并发症,急性静脉曲张出血发作后存活的患者再
出血和死亡的风险很高。未行治疗者在此次出血1-2年内中位再出血率为60％左右，死亡率33％。因此，对于静脉曲张出血发作后恢复的患者，如果至少24小时没有出血的证据，就有必要在出院前开始进行预防再出血的治疗。就目前国内外肝硬化曲张静脉出血治疗指南及专家共识，非选择性β受体阻滞剂加EVL联合治疗是静脉曲张出血二级预防的最佳选择。药物和内镜联合治疗后仍然有静脉曲张出血复发的患者应该考虑进行TIPS。
由于肝硬化进展，门静脉流速下降，以及肝硬化所致凝血-抗凝系统异常，约26%的患者可同时合并门静脉血栓。，门静脉系统血栓形成可加重门脉高压症，导致曲张静脉出血、难治性腹水，甚至排除肝移植手术机会，并最终影响患者的预后。合并门静脉血栓的患者曲张静脉出血二级预防，现有治疗方案是否恰当。非选择性β受体阻滞剂其作用机制降低门脉血流量，因为降低了门脉流速，可导致血栓形成或加重血栓范围。而EVL并不能解决门静脉血栓，患者的远期预后不佳。抗凝治疗存在诸多局限，限于已行EVL根除曲张静脉的患者。
TIPS通过建立肝内门体分流道，应用球囊扩张、血栓抽吸、机械除栓、超声溶栓等方法开通门静脉血栓，达到降低门静脉高压的作用。近来已有多篇回顾性研究，分析了TIPS对肝硬化合并门静脉血栓曲张静脉破裂出血二级预防的临床应用前景，初步探讨了TIPS对此类患者再出血率、死亡率的改善。
我们拟通过单中心、前瞻性随机对照研究，比较TIPS+AT（抗凝治疗）和NSBB（非选择性β受体阻滞剂）+ET（内镜治疗）+AT（抗凝治疗）预防肝硬化合并门静脉
血栓曲张静脉再出血的临床疗效及安全性，并对患者行预后分析。
二、研究方案
(一)、病例选择 1、入组标准
1) 肝硬化（病史、体格检查、实验室检查、影像学） 2) 内镜证实的食管胃底曲张静脉出血史（≥5天） 3) 门静脉血栓（狭窄＞25% ）
4) 愿意参加本临床研究并签署知情同意书 2、排除标准
1) 年龄不足18岁或超过75岁 2) 妊娠期或哺乳期女性
3) 孤立性胃底曲张静脉或异位曲张静脉 4) 门静脉海绵样变
5) 既往曾行TIPS或外科分流； 6) 肝癌或其他疾病减少预期寿命 7) 未控制的感染或败血症 8) 心肺肾等其它脏器严重疾病
9) 存在内镜治疗、TIPS、β-受体阻滞剂或抗凝治疗禁忌症 3、退出或中止研究的条件 (1) 患者的退出
① 患者要求退出临床研究；
② 患者因不能按要求完成相关检查，影响数据采集者； ③ 治疗期间私自接受其他治疗方案；
④ 患者在治疗期间出现其他疾病或严重并发症而需要治疗或抢救，可能对本研究方案造成影响的。 (2) 研究的中止
① 研究中发现严重安全问题，如对治疗方案过敏或不耐受； ② 在研究中发现临床方案有重大失误，难以评价治疗疗效；
③ 实施过程中发现研究方案发生了重要偏差，再继续进行，难以评估治疗疗效； 4、病例脱落标准
(1) 脱落的定义：所填写过知情同意书并筛选合格进入试验研究者，无论何时何故退出，只要未完成规定治疗周期的研究对象，均为脱落病例。 脱落病例的原因可能有如下方面：
① 研究对象不能按要求完成相关检查或治疗期间私自接受其他治疗方案； ② 观察过程中自然脱离、失访者，包括治疗有效但不能完成整个疗程，以致临床
资料收集不全等影响疗效及安全性评估者；
③ 发生严重不良反应或不良事件与并发症，不宜接受临床试验治疗而被中止研究
的病例。
(2) 脱落病例的处理
① 当病例脱落后，研究者应采取登门、预约随访、电话等方式，尽可能与患者联系，询问脱落理由、患者状况，完成所能完成的评估项目；
② 因不良反应、治疗无效退出的病例，应根据实际情况采取相应的治疗措施； ③ 脱落病例应妥善保存有关应用资料，留档并作全面分析及统计。 5、病例的剔除 ① 误诊、误纳； ② 符合排除标准；
③ 因接受未经治疗组同意的其他方案，以致无法评判治疗效果的。
剔除的病例应说明并记录原因，不作疗效统计分析，但至少接受一次治疗并有记录者，可参加不良反应分析。 (二)、样本量计算
假定一年再出血率TIPS组10%，ET组30%，取单侧，α = 0.05，β=0.2，则每组需纳入21例，考虑到失访可能，样本量设定为（三）随机化方法 1、研究设计
50例
符合纳入标准患者 排除患者 进入试验患者（50例） 根据患方治疗意愿：是否愿意接受本试验干预？ 是 随机化 TIPS+AT ET+NSBB+ATT 整理资料，统计分析
2、病例分配
依据SPSS产生随机数字，将患者分入TIPS+AT组和ET+NSBB+AT组。 (四)、治疗方案 1、TIPS+AT
经典TIPS操作步骤，置入Wallgraft覆膜支架，术后静注3000u肝素钠。低分子肝素: 4100 iu x 0.4 mL q12h ih *5d；华法林 2.5mg *1年（调节INR 2.0） 2、ET+NSBB+AT
2-3周一次EVL（EVL不可行则EIS），直至曲张静脉根除或基本消失。胃底曲张静脉注射组织胶；普萘洛尔:20mg～80mg/日，分两次服用，逐步增加剂量达到静息心率为55次/分或从基线心率下降25％；曲张静脉根除后华法林 2.5mg *1年（调节INR 2.0） (五)、研究时间：2010年1月-2014年1月
随访计划：TIPS组：患者出院后1月、3月、6月、之后每隔6月接受评估，时限3年。ET组：患者依EVL时间点接受评估，曲张静脉根除后每隔6月接受评估，时限3年。
随访内容：体格检查（肝性脑病分级、腹水等），实验室检查(肝肾功能、凝血、血氨等)、CT/MRI（血栓范围、程度）、超声（支架通畅）、内镜（曲张静脉。 (六)、观察指标内容及实施方法 1、观察指标
主要观察指标：食管胃底曲张静脉再出血
次要观察指标：生存率、门静脉血栓再通率、并发症 2、实施方法
生存时间按照统计学生存分析相关内容进行。不良反应参照Miller。严重不良事件根据试验进程如实记录，包括死亡、威胁生命、致残或丧失部分生活能力、需住院治疗、延长住院时间和导致先天畸形等。 3、统计分析
连续性变量采用均数±标准差表示，采用成组设计资料的t检验；分类资料采用χ2检验。累积发生风险使用Kaplan-Meier法描述，采用Log-rank法进行统计学检验。预后分析采用Cox回归分析方法。
p<0.05有统计学意义，所有统计分析由SPSS软件完成。对于失访和脱落病例，我们在所有病例资料收集完成后，进行PP分析和ITT分析。