磷酸奥司他韦学习资料
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1 磷酸奥司他韦的作用机理与特点 .................................................................................... 2
1.1 作用机理 ............................................................................................................... 2 1.2 作用特点 ............................................................................................................... 2
1.2.1 高效............................................................................................................. 2 1.2.2 安全............................................................................................................. 3 1.2.3 无耐药性 ..................................................................................................... 4
2 流感病毒 ........................................................................................................................ 4
2.1 流感病毒简介 ........................................................................................................ 4
2.1.1 包膜............................................................................................................. 4 2.1.2 血凝素 ......................................................................................................... 5 2.1.3 神经氨酸酶 .................................................................................................. 5 2.2 流感病毒的分类 .................................................................................................... 5 2.3 流感病毒的危害性 ................................................................................................ 6
2.3.1 传染性强 ..................................................................................................... 6 2.3.2 对人体危害性大，严重时致命 ..................................................................... 6
3 流行性感冒和普通感冒 ................................................................................................... 6
3.1 流感与普通感冒的区别 ......................................................................................... 6 3.2 流行性感冒临床用药 ............................................................................................. 7 4 磷酸奥司他韦的临床应用 ............................................................................................... 7
4.1 可威—磷酸奥司他韦 ............................................................................................. 7 4.2 适应症 .................................................................................................................. 7 4.3 用法用量 ............................................................................................................... 8
4.3.1 成人和青少年 .............................................................................................. 8 4.3.2 儿童............................................................................................................. 8 4.4 磷酸奥司他韦的临床疗效 ...................................................................................... 8 5 磷酸奥司他韦推广要点 ................................................................................................... 8
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1 磷酸奥司他韦的作用机理与特点
磷酸奥司他韦是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，高效、安全、无耐药性。用于甲、乙型流感病毒的预防和治疗。 1.1 作用机理
奥司他韦是其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐的乙酯型前药，口服经肝脏和肠道酯酶催化迅速转化为活性代谢物。其活性代谢物是一种强效的高选择性的流感病毒神经氨酸酶（NA）抑制剂。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。本品主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒传播。
B图中显示磷酸奥司他韦作为神经氨酸酶抑制剂，可直接作用于神经氨酸酶表面，使其失去活
性，不能继续剪切含唾液酸的受体，使病毒不能从被感染的宿主细胞表面释放出去，从而阻止病毒的继续复制，不再感染其它宿主细胞。
1.2 作用特点 1.2.1 高效 1）生物利用度高
奥司他韦给胃肠道吸收后迅速转化为奥司他韦羧酸盐。这使得该药活性结构的生物利用度很高，至少75%的奥司他韦口服俩以奥司他韦羧酸盐的形式进入血液。奥司他韦羧酸盐在口服30分钟后被吸收入血，2-3小时达峰浓度，其绝对生物利用度约为75%-80%。奥司他韦羧酸盐血浆浓度和奥司他韦使用剂量成正比。奥司他韦可分布于感染的所有重要部位，包括中耳和上呼吸道鼻窦，而不仅仅是肺脏。奥司他韦及其活性产物的血浆蛋白结合率都很低，分别为42%和3%，有利于其分布到各种病毒感染部位。奥司他韦羧酸盐由肾脏排泄（以奥司他韦原形的形式），清除半衰期较长（7-9小时），允许间隔给药（每日二次）。
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2）特异高效
神经氨酸酶活性测定实验表明，奥司他韦羧酸盐（奥司他韦的代谢活性成分）具有较高药效，它可以在很低的纳摩尔浓度范围内对病毒复制产生抑制效应。
在临床研究中应用实验性流感的模式，Hayden等采用了随机双盲方式研究了A型流感和B型流感。A型流感研究发现，健康志愿者在接种流感病毒A/Texas/36/91（H1N1）病毒株前26小时开始服用奥司他韦100mg，1次/d或2次/d，连续5日，对照组服用等疗程的安慰剂。结果接种病毒8日后，安慰剂组志愿者有67%发生了实验室确诊的流感病毒感染，50%鼻腔洗出液发现所接种病毒，33%出现上呼吸道感染并发症；而奥司他韦组，仅38%有病毒感染的血清学改变，无1例检出病毒（P<0.001）。结果显示，1次/d或2次/d给药在效果上无差异。
B型流感研究发现，给健康志愿者接种流感病毒B/Yamagata/16/88病毒株，造成实验性B型流感。分别于接种前24小时（预防试验）或接种后24小时（治疗试验）开始给药，以安慰剂对照。结果在预防试验中，口服奥司他韦7日，没有降低病毒感染率，但病毒排出量明显减少，病毒排出时间显著缩短，提示病毒复制受到抑制。
在治疗实验中，80名健康志愿者在接种上述流感病毒株28小时候分别口服奥司他韦20、100、200mg，2次/d；200mg，1次/d，连服5日或安慰剂。主要观察指标为治疗后鼻腔洗出液中病毒数量。结果奥司他韦使病毒排出量减少（P<0.05），使停止排出病毒的时间及症状消退时间比安慰组均有显著的缩短。此外，奥司他韦组的流感并发症发生率也明显低于安慰剂组。 1.2.2 安全
奥司他韦羧酸盐呈高度特异性，对其他病毒，细菌或人类的神经氨酸苷酶没有或几乎没有抑制作用。就其本身而言，即使浓度高达1钠摩尔浓度（即1毫摩尔/ 升）也不会对培养中的细胞产生毒性作用。因此，1岁以上儿童、孕妇、老人等都适用。
2012年12月21号，美国FDA批准奥司他韦用于两周及以上婴幼儿的流感治疗。说明奥司他韦安全性良好。
目前尚无药物过量的报道。估计急性药物过量最可能表现为恶心，伴随或不伴随呕吐。研究表明，给6位健康志愿者单剂服用高达1000毫克的磷酸奥司他韦后，1位志愿者发生恶心，另一位志愿者连续2天发生呕吐。
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1.2.3 无耐药性
神经氨酸酶活性位点的分子结构高度保守，并为病毒复制所必需，因此任何改变活性位点结构的畸变都会削减病毒的活性。通过传代细胞培养几乎培养不出对羧酸盐敏感性降低的病毒，即使培养出来，那些毒株也显示出在小鼠中的传染性已大为降低了。
国外研究表明，奥司他韦治疗和预防流感疗效确切，且耐药性低。截至2011年2月23日，在全球确诊的几十万名甲型流感病毒患者中，世界卫生组织仅收到383例甲型流感病毒患者对奥司他韦耐药的报告[11]。其中免疫抑制性患者占30%，合并使用药物包括治疗和预防占40%，发生耐药前未使用抗病毒药物的占16%，未提供信息或正在调研的占14%。 2 流感病毒 2.1 流感病毒简介
流感病毒，主要寄宿在呼吸道粘膜细胞，具有传染性，对人类健康危害性极大。 流感病毒最早是在1933年由英国人威尔逊·史密斯（Wilson Smith）发现的，结构自外而内可分为包膜、基质蛋白以及核心三部分。
研究发现： 包膜中血凝素和神经氨酸酶两种糖蛋白，与流感病毒的侵袭和传播至关重要。 2.1.1 包膜
包膜是包裹在基质蛋白之外的一层磷脂双分子层膜，这层膜来源于宿主的细胞膜，与病毒本身无关。研究发现包膜中除磷脂分子之外，还有两 个非常重要的糖蛋白：血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。与病毒的侵袭和传播密切相关。
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2.1.2 血凝素
血凝素在病毒导入宿主细胞的过程中扮演了重要角色，起到黏附作用。抗血凝素抗体可以中和流感病毒。在人体对抗流感病毒感染中，起着至关重要的作用。 2.1.3 神经氨酸酶
神经氨酸酶是一个呈蘑菇状的四聚体糖蛋白，具有水解唾液酸的活性，当成熟的流感病毒经出芽的方式脱离宿主细胞之后，病毒表面的血凝素会由唾液酸与宿主细胞膜保持联系，需要有神经氨酸酶将唾液酸水解，切断病毒与宿主细胞的最后联系。才能去感染下一个目标。
A图中显示神经氨酸酶具有剪切含唾液酸受体的活性，使病毒得以从被感染的宿主细胞表面释放出去，继续复制新的病毒，并感染其它宿主细胞
目前，神经氨酸酶抑制剂，是针对流感病毒靶点治疗最突出的研究方向，奥司他韦是最著名的抗流感药物之一。 2.2 流感病毒的分类
根据流感病毒感染的对象，可以将病毒分为人类流感病毒、猪流感病毒、马流感病毒以及禽流感病毒等类群，其中人类流感病毒根据其核蛋白的抗原性可以分为三类：
1）甲型流感病毒：又称A型流感病毒。最容易发生变异，多发于禽类，一些亚型也可
感染猪、马、海豹和鲸等各种哺乳动物及人类，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行；
2）乙型流感病毒：又称B型流感病毒。变异较少，可感染人类，引起爆发或小流行； 3）丙型流感病毒：又称C型流感病毒。较稳定，可感染人类，多为散发病人，目前发
现猪也有感染。
感染鸟类、猪等其他动物的流感病毒，其核蛋白的抗原性与人甲型流感病毒相同，但是由于甲型、乙型和丙型流感病毒的分类只是针对人流感病毒的，因此通常不将禽流感病毒等非人类宿主的流感病毒称作甲型流感病毒。
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