80年代后期至90年代初，国外相继开始了大规模、随机对照的临床试验，以评价对房颤患者用华法林抗凝治疗预防缺血性脑卒中的作用。其中最著名的5个临床试验分别是：
1） 房颤阿司匹林和抗凝试验（Atrial fibrillation Aspirin and Anticoagulation， AFASAK），比较了华法林、小剂量阿司匹林（75mg/d）和安慰剂预防房颤患者发生血栓栓塞事件的作用。入选了1007例患者，随机分为华法林、阿司匹林和安慰剂组。其中男性540例，女性467例，平均年龄74.2岁（38－91岁）。平均随访2年，血栓栓塞事件的发生率，华法林组为每年2.0％，阿司匹林和安慰剂组为5.5％。华法林组血栓栓塞事件发生率明显低于阿司匹林和安慰剂组，严重出血的并发症安慰剂组和华法林组分别为0.4％和0.8％，无明显差别。 2）
房颤患者脑卒中预防试验（Stroke Prevention in Atrial Fibrillation，
SPAF），比较了华法林、阿司匹林（325mg/d）和安慰剂预防房颤患者发生脑卒中的作用。入选1330例，平均年龄为67岁，71％为男性。平均随访1.3年，华法林和安慰剂比较，主要终点事件的发生率在华法林组为每年2.3％，安慰剂组为7.4％（p=0.01），华法林使血栓栓塞事件降低67％。阿司匹林和安慰剂比较主要终点事件的发生率在阿司匹林组为每年3.6％，安慰剂组为6.3％（p=0.02），阿司匹林使血栓栓塞事件的发生率降低42％。主要出血并发症的发生率在各组间均<1％。
3） 波士顿地区抗凝试验（Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation，BAATAF），比较华法林和安慰剂预防房颤患者发生缺血性脑卒中的作用，安慰剂组允许用阿司匹林。420例患者入选，212例华法林组， 208例对照组，平均年龄68岁，72％为男性。平均随访2.3年，结果显示，①华法林组脑卒中发生率为每年0.41％，对照组为2.98％（p=0.0022）。华法林使脑卒中的发生率降低86％；②阵发性房颤和持续性房颤的患者脑卒中的发生率无差别，房颤持续时间>1年和<1年的脑卒中发生率亦无差别。③严重出血并发症华法林组2例、对照组1例，华法林治疗组发生严重出血事件很低，不高于对照组。轻度出血发生率高于对照组大约60％。④华法林组总死亡率低于对照组。⑤阿司匹林预防脑卒中作用不明显，无论是75mg/d或325mg/d。
4） 非风湿性房颤患者预防脑卒中试验（Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation，SPINAF），SPINAF试验为随机、双盲、安慰剂对照的试验，571例患者入选后随机分组，281例接受安慰剂治疗，290例接受华法林治疗。安慰剂组平均随访1.7年，华法林组为1.8年。在无脑卒中史的患者中，脑梗塞每年发生率，华法林组为0.9％，安慰剂组为4.3％，华法林使脑梗塞的发生率降低79％（p＝0.001）。在有脑卒中史的患者中，脑梗塞每年发生率，华法林组为6.1％，安慰剂组为9.3％，华法林使脑梗塞的发生率降低43％（p＝0.17）。严重出血的发生率，华法林组为每年1.3％，安慰剂组为0.9％，无统计学意义。
5） 加拿大房颤抗凝研究（Canadian atrial fibrillation anticoagulation study， CAFA），为一随机、双盲、安慰剂对照的试验。1987年6月～1990年4月在加拿大11个中心进行，比较华法林和安慰剂预防房颤患者发生脑卒中的作用。378例患者入选，187例华法林组，191例安慰剂组，平均年龄68岁，男性占74％。平均随访15.2个月，结果显示，华法林组血栓栓塞事件的发生率为3.4％，安慰剂组为4.6％，华法林使血栓栓塞事件的发生率降低26％（p=0.25）。致死性的及严重的出血并发症的发生率为华法林组为每年2.5％、安慰剂组为0.5％。因为AFASAK试验和SPAF试验结果公布，显示华法林能显著降低房颤患者缺血性脑卒中的发生率，因此提前终止此研究。
对上述5个临床试验进行荟萃分析的结果显示，①经过多因素分析，脑卒中发生的危险因素为年龄、高血压、既往短暂性脑缺血发作（TIA）和脑卒中史、糖尿病。年龄小于65岁的房颤患者，如果没有上述危险因素，其脑卒中的发生率为每年1.0％，而年龄大于75岁并且有一项或一项以上危险因素的房颤患者脑卒中的发生率为每年8.1％。②华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降68％（华法林组为1.4%，对照组为4.5％，p<0.001），华法林治疗使死亡率下降33％（p=0.01），使复合终点事件（脑卒中、体循环栓塞和死亡）的发生率下降48％（p<0.001）。③阿司匹林使房颤患者脑卒中的发生率降低36％。④华法林使女性患者脑卒中的发生率降低84％（p<0.001），男性降低60％（p<0.001），因此女性患者用华法林抗凝治疗将获益更大。⑤严重出血的发生率每年分别为安慰剂
组1.0%、阿司匹林组1.0%、华法林组1.3%，三组之间无统计学差异。从上述5个临床试验及其荟萃分析的结果表明华法林抗凝治疗能使非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率明显降低而严重出血并发症的发生却未见明显增加；对于年龄小于65岁、无高血压、TIA和脑卒中以及糖尿病史的房颤患者，脑卒中的发生率很低，不需抗凝治疗。
2．阿司匹林预防房颤患者发生脑卒中的作用评价
AFASAK试验、SPAF试验和欧洲房颤试验（European Atrial Fibrillation Trial,EAFT）均比较了阿司匹林和安慰剂对房颤患者发生脑卒中的预防作用，三个试验所用的阿司匹林剂量不同，而结果也不同。AFASAK试验所用阿司匹林剂量为75mg/d，显示阿司匹林与安慰剂组比较无差别。EAFT所用阿司匹林剂量为300mg/d，结果表明阿司匹林预防脑卒中发生有轻度作用，使发生率降低16％，但无统计学意义。EAFT试验显示华法林抗凝治疗较阿司匹林更有效（相对危险比为0.60，p=0.008）。但华法林出血的发生率明显高于阿司匹林组（相对危险比为2.8，p<0.001），阿司匹林组较对照组轻度增加（相对危险比为1.3，p=0.39）。严重出血的发生率分别为2.8%、0.9%、0.7％。SPAF试验所用阿司匹林剂量为325mg/d，，血栓栓塞事件的发生率阿司匹林组为3.6％，安慰剂组为6.3％（p=0.02），阿司匹林使血栓栓塞事件的发生率下降42％。对这三个试验进行荟萃分析结果显示阿司匹林能使脑卒中的发生率降低20％～25％，与阿司匹林的剂量无明显相关。由于SPAF I试验中，华法林与阿司匹林抗凝比较样本量太小，故未能得出结论，因此SPAF II研究的目的是增加样本量、延长随访时间，观察两者的抗凝效果。从1987年到1992年，美国16个临床中心的1100例患者入选，随机分为华法林组和阿司匹林组。阿司匹林组剂量为325mg/d。年龄75岁的患者（平均年龄64岁），平均随访3.1年，华法林组血栓栓塞事件的发生率较阿司匹林组低0.7％（1.3％ vs 1.9％，p=0.24）；出血性脑卒中的发生率阿司匹林组为0.9%，华法林组为1.7％（p=0.17）。年龄>75岁的患者（平均年龄80岁），平均随访2.0年，华法林组血栓栓塞事件的发生率较阿司匹林组低1.2％（3.6％ vs 4.8％，p=0.39）；出血性脑卒中的发生率华法林组明显高于阿司匹林组（1.8% vs 0.5%，p=0.05）。两组合并的结果，华法林组每年血栓栓塞事件的发生率较阿
司匹林组低0.8％（1.9％ vs 2.7％，p=0.15），但无统计学差异。SPAF II试验表明尽管华法林抗凝治疗的效果优于阿司匹林，但华法林与阿司匹林比较使血栓栓塞事件发生率的绝对数降低很小，而且在年龄≤75岁，无危险因素的患者用阿司匹林治疗其血栓栓塞事件发生率已经很低（0.5%），而对于75岁以上的患者其缺血性中风的发生率明显高于小于75岁者，用华法林治疗比用阿司匹林治疗更有效，但其裨益可能被较高的出血发生率所抵消，此时应权衡利弊。荟萃分析结果显示阿司匹林抗凝作用主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成，而不是心源性脑栓塞，因此阿司匹林主要预防TIA及轻度的缺血性脑卒中，而对于心源性栓子引起的严重的脑梗塞预防效果较差。华法林－阿司匹林预防脑卒中复发研究（Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study，WARSS）的结果也从另一方面支持了这一结论，该研究比较华法林与阿司匹林预防非心源性血栓栓塞所致的脑卒中二级预防的抗凝效果。阿司匹林的剂量为325mg/日，为随机－双盲的研究，随访两年，主要终点事件（死亡及缺血性脑卒中复发）的发生率华法林组为每年2.22％，阿司匹林组为1.49％。说明对于非心源性栓子引起的脑卒中，阿司匹林抗凝效果优于华法林。因此对于发生血栓栓塞风险低的患者以及对于华法林抗凝治疗有禁忌的患者，阿司匹林治疗是合适的选择，尤其适用于75岁以下、无脑卒中危险因素的房颤患者，这部分患者大约占临床房颤患者的40％。
3．如何确定合适的抗凝强度，即合适的INR治疗范围？
多中心的临床试验已经证实华法林对房颤患者预防脑卒中发生的有效性，因此确定合适的抗凝强度，即合适的INR范围显得尤为重要。在各个临床试验中所用的INR值的目标范围各不相同，AFASAK试验为2.8～4.2、SPAF为2.0～4.5、BAATF为1.5～2.7、CAFA为2.0～3.0、SPINAF为1.4～2.8。而在评估华法林治疗对脑卒中二级预防的3个临床试验－欧洲房颤试验（EAFT）、SPAF III试验和日本非瓣膜性房颤栓塞二级预防试验中，EAFT所用INR值过高为2.5～4.0，日本的研究显示在老年人中低强度抗凝（INR值在1.5～2.1）较常规强度抗凝（2.2～3.5）更安全，而SPAF III显示与常规强度（INR值在2.2～3.5）抗凝治疗比较，低强度（INR值在1.2～1.5）抗凝治疗对脑卒中二级预防无效。因此Yasaka等设计了另一临床试验以确定华法林抗凝治疗的合适INR目标范围，88
例患者入选，评估两年中血栓栓塞事件和严重出血事件的发生与INR的关系。随访2年，14例患者出现血栓栓塞事件和严重出血事件，3例死亡。作者将该研究和日本的研究结果进行荟萃分析，共203例患者，INR大多数为1.8～1.99。不同INR值（≤1.59，1.60～1.99，2.00～2.59和≥2.60）的4组中事件发生率分别为8.6%、3.8%、4.9%、25.7%。发生缺血或出血事件组的年龄明显大于未发生事件组（75±4岁 vs 67±7岁，p<0.001）；INR值≤1.59缺血事件明显增加，INR值≥2.60严重出血事件明显增加，在老年人中尤其明显，因此应避免。两个试验的荟萃分析结果表明非瓣膜性房颤患者脑卒中的二级预防，华法林抗凝治疗的合适INR范围为1.6～2.6，此抗凝强度对有出血危险的老年人预防严重的缺血性和出血性脑卒中有重要的临床意义。对于既往有脑卒中或TIA史，糖尿病、高血压、年龄≥75岁、充血性心力衰竭和冠心病的房颤患者华法林治疗目前推荐的INR值为2～3。
4．ACC/AHA/ESC对非瓣膜性房颤抗凝治疗的指南
预防房颤患者发生血栓栓塞事件，华法林抗凝治疗被证明是一有效的治疗方
法，阿司匹林治疗效果不如华法林，阿司匹林治疗能减少非心源性栓子引起的脑卒中，因此更适用于合并高血压或糖尿病的房颤患者，能预防轻度的、非致残性的脑卒中。小剂量的华法林（INR<1.5）与阿司匹林合用，对房颤患者的抗凝效果并不优于单用阿司匹林；而较高的抗凝强度的华法林与阿司匹林合用可增加脑出血的发生，对老年房颤患者尤其明显。因此，在预防房颤患者脑卒中的治疗中，如何选择合适的抗凝药物、确定抗凝治疗的裨益和风险是非常重要的。ACC/AHA/ESC制定了房颤患者抗凝治疗的指南： I类：
1）除孤立性房颤外，应对所有房颤患者进行抗凝治疗（口服抗凝剂或阿司匹林）以预防血栓栓塞事件。
2）对抗凝药物的选择应个体化，对每例患者评估其发生脑卒中和出血的风险，并评估风险－效益比例。
3）除非有禁忌症，对有脑卒中高危因素的患者，应长期口服抗凝药物，并调整剂量，使INR在2到3之间。