和血糖正常,代偿性地分泌胰岛素增加而致高胰岛素血症的现象。 3．节俭基因：能在进食时将摄取的能量转化成脂肪存储起来的基因。 4．瘦素抵抗：对瘦素反应减弱或无反应现象。 二、问答题
1.何谓代谢综合征？哪些人易患代谢综合征？其主要临床表现有哪些？
代谢综合症是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以多种代谢异常发生在同一个体为特点的征候群。
那些具有肥胖和遗传因素的人、宫内营养不良以及不良生活方式的人，如吸烟、不良情绪、不良饮食、少动、感染等容易患该病。
代谢综合征的主要表现为：中心性肥胖，脂代谢紊乱，高血压，高空腹血糖等。
2.内脏脂肪聚集为什么会导致代谢综合征？
内脏脂肪聚集时过多过大的脂肪细胞储存过多脂肪，致使大量FFA释放入血，可导致高血糖，抑制胰岛β细胞的胰岛素分泌功能，高胰岛素血症，脂肪细胞因子分泌增加，并导致高尿酸血症。
聚集过多脂肪的脂肪细胞还可产生分泌功能异常，使拮抗脂毒性的脂肪因子--脂联素分泌减少，其调脂作用、降糖、抗炎和胰岛素增敏作用降低，易发生代谢综合征；也可使炎性脂肪因子分泌增加，产生慢性炎症；还可使调节食欲和体重的脂肪因子—瘦素的作用不能发挥。从而易发生代谢综合征。
3.胰岛素抵抗的发生机制是什么？胰岛素抵抗与代谢综合征有何关系？
胰岛素抵抗的发生机制包括①各种因素导致的胰岛素基因突变导致胰岛素分子结构异常、胰岛素抗体或拮抗剂存在和胰岛素降解加速；②胰岛素受体缺陷；③受体后缺陷。 胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要机制，可通过多个环节引起脂质代谢异常、内皮功能异常、促炎症状态、促凝状态、血糖代谢紊乱、高血压和动脉粥样硬化。
4.试述慢性炎症在代谢综合征中的作用。
慢些轻度炎症是促进代谢综合征发展的因素。由于过度营养物质摄入诱导了氧化应激和炎症反应。炎性因子主要的是来自巨噬细胞。这些炎症因子可导致①抑制胰岛素分泌、诱导β细胞凋亡；②抑制胰岛素信号传递通路，导致胰岛素抵抗，如TNF-α；③促进脂肪分解,使FFA 增多；④上调IL-6、IL-6、CRP、MIF、PAI-1表达，导致炎症加剧。⑤抑制脂联素启动子活性，减少脂联素表达。
5.试述代谢综合征的预防措施及意义。
立合理的生活方式，如保持快乐的心情、增加体力活动、改善不良膳食和增加户外活动
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等是预防代谢综合征的最佳措施。
制饮食总热量摄入，增加运动量以控制体重是改善代谢综合征症状的重要措施。 合理的药物治疗，如纠正胰岛素抵抗、增加胰岛素的敏感性的药物，采用调节糖、脂代谢药物纠正代谢紊乱，采用降压药调节血压等综合措施，可延缓其向糖尿病、心血管疾病进展的步伐。
6.病例分析
患者男，66岁，反复发作性右足拇趾肿疼6年，近几天开始溃烂。
体检：血压165/95mmHg，体重85Kg，身高170cm，腰围92cm。右足拇趾肿胀、畸形、溃烂。
血液检查：空腹血糖9.8mmol/L，甘油三酯13.38mmol/L，HDL-C 0.9 mmol/ L，胆固醇7.56mmol/L， C-反应蛋白90mg/L，血尿酸680μmol/L，血肌酐209μmol/L。
心电图检查：I、AVL、V4、V5导联ST-T改变。
患者经抗慢性炎症、降糖、调脂、降压、降血尿酸、保护肾功能等中西医结合治疗3周，病情明显好转。
请说明该患者患何病？诊断依据是什么？
参考答案：
患者以“反复发作性右足拇趾肿疼6年，近几天开始溃烂”入院，体检发现高空腹血糖， 提示糖尿病存在，并且并发糖尿病足。
根据病史及体检，患者存在代谢综合征，诊断依据：超重、腰围大，空腹血糖高，高血压，高甘油三酯，低HDL。
高尿酸表示嘌呤代谢障碍，高C-反应蛋白提示炎症存在。高血肌酐意味着肾功能受损。 患者心电图检查异常，提示心脏缺血改变，可能存在心脏血管病变。
第十五章 肿瘤
1.化学致癌物主要有有机化学致癌物、无机化合物和石棉。其中有机化学致癌物（1）烷化剂（alkylating agents）：转移甲基或乙基集团到核苷酸上形成DNA加合物的化合物。（2）芳烷化剂（aralkylating agents）：转移芳香组或多环集团到核苷酸上形成加合物的化合物，其主要代表为多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH），是由多个苯环缩合而成的碳氢化合物。（3）芳基异羟肟胺类（arylhydroxylamines）：转移芳香胺到核苷酸上形成加合物的化合物。其主要代表芳香胺（aromatic amines，AA）和芳香酰胺是一类含有苯环与氮原子的间接致癌物。无机化合物中的一些金属如铬、镉、砷、镍、铍及其化合物为人类肯定致癌物，而铅、铁、钴和钨等被认为是可能的致癌物或具有协同作用。石棉主要诱发肺癌和胸
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膜间质瘤，在严重暴露的石棉工人中，有20%～25%最终会发展为肺癌。
化学致癌的机制有：
1.化学致癌物的代谢激活：致癌物与细胞大分子之间的相互作用是通过致癌物的亲电子形式与蛋白质和核酸的亲核位点形成共价键。但大多数情况下本身并不能与大分子直接作用，而是需要一个代谢活化的过程。使前致癌物（procarcinogen）形成终致癌物（ultimate carcinogen）最重要的活化酶包括CYP450和P448在内的混合功能氧化酶系统。
2.DNA加合物的形成：亚硝胺类和其他类似的烷化剂与DNA最主要的反应产物是N-7和O6鸟嘌呤衍生物。PAH也与DNA或RNA反应，在鸟嘌呤的2-氨基集团形成加合物。这些加合物的形成会影响DNA分子中的碱基配对而导致点突变、移码突变等。DNA损伤还可发生在磷酸核糖骨架上，表现为磷酸二酯键断裂．往往引起染色体重排和缺失。
3.与癌基因和抑癌基因的作用：细胞中的癌基因和抑癌基因适化学致癌物的两个重要靶点，致癌物可通过碱基替换（点突变）、扩增、易位、重排或缺失等机制引起癌基因活化或抑癌基因失活而导致细胞癌变。
4.致癌物诱导的表遗传改变：尽管致癌物与DNA结合的遗传毒性是其致癌能力最直接明了的解释，致癌物还可诱导一些重要的表遗传效应，比如DNA的甲基化和组蛋白的乙酰化，可导致染色体的结构改变和肿瘤抑制基因的表达沉默。
2.（1）DNA肿瘤病毒：DNA肿瘤病毒的癌基因一般都是病毒复制所必需的，而且在宿主细胞中没有同源基因，表明这些癌基因不是从宿主中获得的。DNA病毒癌基因常常通过活化细胞癌基因、失活抑癌基因或调节细胞信号传导而发挥致癌作用，尤其是那些与细胞周期调控有关的基因。目前较为明确的人类DNA肿瘤病毒癌基因有HBV的HBx基因，HPV的E6、E7基因，EBV的潜伏性膜蛋白1（LMP1）基因等。（2）RNA肿瘤病毒：本身携带癌基因的RNA肿瘤病毒可通过转化作用致癌。而不含有癌基因的RNA肿瘤病毒往往是通过整合到宿主细胞基因组中，激活附近的细胞原癌基因，或因插入造成的抑癌基因失活导致肿瘤。
3.肿瘤的遗传易感性（tumor genetic susceptibility）指存在某种遗传变异，包括生殖细胞突变（germline mutation）或基因多态性改变（polymorphic variant）的个体在相同条件下更易发生肿瘤的倾向。肿瘤的遗传易感性反映了个体遗传变异对环境致癌因素的敏感程度，充分体现了肿瘤的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果。肿瘤的遗传易感性往往由肿瘤易感
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基因（tumor susceptibility gene）决定，并可以遗传。决定肿瘤遗传易感性的诸多遗传因素涉及细胞的代谢酶系统、DNA修复系统、癌基因和抑癌基因等的结构改变和遗传多态性。比如体内致癌物代谢的CYP450多态性，碱基切除修复系统、核苷酸切除修复系统和其他特异性修复酶基因的多态性与肿瘤易感性密切相关。其中单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与肿瘤易感性的关系越来越为人们所重视。此外，癌基因、抑癌基因以及DNA修复基因的生殖细胞突变是重要的肿瘤遗传易感性因素，可导致“遗传性肿瘤综合征”，易感基因携带者发生肿瘤的风险可比正常人高数十倍至数百倍。其他一些影响遗传易感性的因素还包括染色体脆性位点（fragile site）导致的染色体不稳定和遗传免疫缺陷。
4.基因（oncogene）是指存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。癌基因可分为病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）和细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc）。
原癌基因活化为具有致癌作用的癌基因主要有：
a.基因突变：基因突变是通过改变原癌基因编码蛋白的结构而激活原癌基因的，各种类型的突变如碱基置换、缺失、插入等都可能激活原癌基因。人类肿瘤中最具特征的癌基因突变是点突变（point mutation），即在化学致癌物或射线的作用下发生的DNA序列中单个碱基的替换。
b.染色体重排（rearrangement）：在血液系统肿瘤及一些实体瘤中常出现染色体重排现象，大多数是染色体易位。当染色体发生易位时，定位于染色体某部位的原癌基因可能丧失自身的表达调控信号，随染色体易位重排到另一基因附近，在新的启动子和增强子驱动下过度表达。此外，形成新的融合基因也是染色体重排的一个后果，如在慢性粒细胞性白血病（CML）患者中发现的费城染色体。
c.基因扩增（amplification）：指细胞核内染色体倍数不变，只是局部区域中的基因拷贝数增加的现象，常会导致细胞核型异常，如形成双核体（double minutes，DM）或均染区（homogenously staining region，HSR）。原癌基因扩增的结果是导致癌基因产物的高表达，从而使细胞生长不受控制。
d.基因低/去甲基化 在真核生物基因表达调控中，DNA的甲基化起着重要作用。一般认为DNA甲基化与基因表达呈反比，甲基化程度高基因表达低；去甲基化则使基因表达增加。甲基化的位点主要在基因5’区的CpG岛，在一些肿瘤的癌基因中其甲基化程度明显降低，因而被激活。
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此外，一些病毒的基因组在整合到宿主基因组是，有可能在插入原癌基因附近。此时病毒的转录调节因子如启动子或增强子会通过顺式作用激活原癌基因，最终导致肿瘤形成。
5.DNA损伤的修复过程主要包括对DNA损伤的感受、信号的传递、损伤的修复及终止四个步骤，涉及许多基因产物作为损伤的感受器（sensor）、信号传递者（transducer）和执行者（effector）完成这一过程。这些基因都可以称为DNA修复基因。
ERCC（excision repair cross complementing）基因是一类具有DNA切除修复作用的主要基因，包括ERCC1~ERCC8等成员。HHR23A和HHR23B基因（human homolog of yeast Rad23，HHR23）是与酵母核苷酸切除修复（NER）基因Rad23同源的人NER基因，其中HHR23B蛋白能与XPC蛋白形成复合物直接参与人的NER过程。人类错配（MMR）基因是错配修复的主要参与者，迄今已克隆了人MMR基因10余个。研究发现，如果这些DNA修复基因出现缺陷，往往会导致肿瘤易感综合征。比如，着色性干皮病（xeroderma pigmentosa, XP）是一种皮肤癌易感的遗传综合征。此类患者细胞内核苷酸切除修复（NER）系统有缺陷，不能有效修复由UV辐射产生的嘧啶二聚体，因此XP患者因日光诱发的皮肤癌风险比正常人高1000倍，且体内其他肿瘤（如黑色素瘤、舌鳞癌等）风险也显著增高。而在不同XP患者类型中检测发现，其缺失的基因往往是ERCC家族的成员，表明了DNA修复系统与肿瘤发生的密切关系。
6.由于肿瘤的形成首先是细胞的恶性转化及癌变，因而肿瘤也可以称为“细胞病”。但长期研究发现肿瘤只能发生在具有分裂增殖能力的组织细胞，而且保留与其来源组织细胞相似的结构形态特征。例如，用致癌物涂擦皮肤产生的肿瘤只能是皮肤肿瘤，而不会是脑瘤或骨瘤；体外培养下，病毒感染的纤维母细胞可能成为恶性转化细胞，当体内移植时则发生纤维肉瘤而非腺癌。因此，可以推想致癌物作用的靶细胞是一种既有分裂增殖能力又已决定了其既定分化方向的细胞。而满足这些条件的细胞只有正常组织中的干细胞。在致癌物的反复作用下，正常干细胞可恶变为肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC；或tumor stem cells，TSC），肿瘤干细胞除继续保留了正常干细胞具有无限增殖力的特性外，还被赋予许多恶性表型，因此肿瘤干细胞是肿瘤得以持续生存和发展的重要基础。
肿瘤干细胞具有以下几个特点：
①无限的自我更新能力 肿瘤干细胞能够产生与上一代完全相同的子代细胞，并通过自我更新维持着肿瘤的持续生长；②分化潜能 肿瘤干细胞能够产生不同分化的子代瘤细胞,在体
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