缺血后处理对缺血再灌注心脏保护的研究现状及展望(2)

    2．2  细胞外信号调节激酶（ERK）途径  ERK是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中的一员,MAPK酶属于酪氨酸激酶系列,是信号从细胞外转到细胞内的传递者。Darling等［6］在兔离体心脏缺血后处理模型(30 min的冠脉闭塞后进行四个循环的30 s缺血30 s再灌注)持续再灌注前25 min给予ERK1/2抑制剂PD?98059后,IP诱导的心肌梗死面积减少的作用被抑制,但在实验中给予PI3K抑制剂LY?294002后处理诱导的保护作用依然存在,这与Zao等的结果不一致。Yang等［7］用PD?98059或NOS抑制剂L2NAME也阻断了心肌保护作用,提示ERK1/2和NOS都参与了后处理的心肌保护作用。
    2.3  ATP敏感性钾通道(KATP)途径  心肌细胞中存在两种KATP通道,一种是位于线粒体上的线粒体KATP通道, 而另一种是位于心肌细胞表面的肌膜KATP通道。线粒体KATP的开放,引起K+的内流,使线粒体膜发生了去极化, 降低了线粒体外Ca2+内流的驱动力,从而减少了Ca2+超载所引起的损伤。肌膜KATP 开放,可以缩短动作电位的时间,也减少Ca2+内流。研究发现IPC与KATP 活化机制存在密切相关性。Yang等［7］在兔在体心模型研究中,给IP组分别加入非选择性KATP抑制剂格列本脲和选择性线粒体KATP抑制剂5?羟基葵酸盐(5?hydroxydecanoate,5?HD),发现均能抵消缺血后处理减少心肌梗死面积的效应,证实缺血后处理与KATP通道的开放有关,KATP通道的开放可能既发挥终末效应器的作用,又是信号传导的机制之一。但肌膜上的ATP敏感性钾通道是否参与保护作用尚不清楚。
    2．4  线粒体通透性转换孔道（MPTP）途径  MPTP是近年来发现的位于线粒体膜上的电压门控通道，正常时仅短暂开放,只允许分子量＜1.5 kD的小分子物质通过，以致线粒体内外可进行离子交换和排出多余的Ca2+ 和各种代谢产物。在缺血期间MPTP处于关闭状态,在再灌注初始几分钟,由于氧自由基等毒性作用,使MPTP持续开放,引起线粒体膜内钙离子超负荷、氧化应激和ATP缺乏等, 是导致再灌注损伤和心肌细胞死亡(坏死和凋亡)的重要环节。
    MPTP在再灌注初期的开放是心肌损伤从可逆转变为不可逆的关键因素，其开放的范围决定再灌注损伤的程度。IP可抑制缺血心肌细胞的线粒体通透性转移孔道的过度开放，可减轻心肌再灌注损伤。Argaud等［8］通过兔在体心模型研究报道,IP组诱导MPTP开放所需的钙离子量较对照组明显下降,而和IPC组无明显差别。IP能抑制心肌危险区的MPTP开放，减轻心肌损伤，且和IPC组效果相似，但IP抑制MPTP的开放的具体机制尚不清楚，值得进一步研究。
    2.5  腺苷与腺苷受体途径  腺苷的释放和腺苷受体的激活也参与了IP的心肌保护作用,腺苷受体有A1、A2、A3三种亚型,属于G蛋白耦联受体,它们是许多跨膜信号的转导蛋白。腺苷通过这些受体激活胞浆面的G蛋白,G蛋白通过增加磷脂酶C(PLC)和磷脂酶D(PLD)的活性,使二磷酸脂肌醇(PIP2)分解为三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG),DAG 能使蛋白激酶C（PKC）激活,预先激活了PKC的心脏或离体心肌细胞对后续的缺血再灌注损伤有明显的抵抗。
    Kin等［9］在离体大鼠心脏进行20 min的全心缺血和30 min的再灌注,在再灌注前给予10 s的短暂缺血和再灌注3～6个循环进行后处理,结果IP减小了心肌再灌注后的心肌梗死面积,并且在再灌注早期(5 min)和晚期(30 min)降低了心室舒张压和收缩压。在分别给予非选择性腺苷受体阻断剂8?SPT、A2受体阻滞剂ZM?41385和A3受体阻滞剂MRS1523后IP的保护作用被抵消,但给予A1受体阻滞剂DPCPX后保护作用依然存在,说明IP是通过延迟腺苷的清除并激活腺苷A2、A3受体发挥其抗心肌再灌注损伤作用。
    3  缺血后处理与改良缺血后处理
    3.1  渐处理  我国学者范谦等［10］对犬实施渐处理（逐渐恢复冠状动脉血流50% 2 min，80% 2 min，之后再灌注3 h）与IP进行比较，得出缺血后处理和渐处理均促进再灌注后心功能的恢复，降低再灌注后心律失常的发生，并降低再灌注后血清心肌酶活性，两者差异无统计学意义。渐处理作为一种改良的后处理方式，由于不附加额外的缺血，可能有更广阔的临床应用前景。