经氨酸酶抑制剂主要是1999年FDA批准上市的扎那米韦（3）和奥司他韦（4）（图1）。此外，还有最近在日本和韩国上市的帕拉米韦（5）以及在日
本上市的拉尼米韦（6）（图1）。当前，以神经氨酸酶为靶点的新型抑制剂研究是抗流感药物研发领域的一大热点
。
Figure1Currentlyavailableanti-influenzadrugs
1
1.1
神经氨酸酶的新配体结合位点
神经氨酸酶的结构与功能
神经氨酸酶（又称唾液酸酶）是流感病毒表
是由4个相同的亚基组面一种蘑菇状的糖蛋白，
成的四聚体。每个亚基都由一个6叶片螺旋桨状“叶片”的结构组成，而每个又是由4个反平行的β折叠片层组成。酶的活性中心位于每个亚基中
［6］
央的一个较深的口袋内。
神经氨酸酶是一种糖苷水解酶，在流感病毒的生命周期中起着非常重要的作用。首先，神经氨酸酶通过水解其底物唾液酸（SA）与细胞表面糖蛋白之间的糖苷键，促进病毒在上呼吸道的传播和新生成的子代病毒从宿主细胞表面的释放，进而感染新的细胞。其次，神经氨酸酶还可以清除掉新装配的病毒表面的唾液酸残基，从而防止病毒之间通过血凝素和唾液酸之间的相互作用而发生聚集。1.2
神经氨酸酶的活性中心及其新结合位点神经氨酸酶的活性中心由18个保守的氨基
Figure2
Diagramofneuraminidaseactivesites［9］
S1区域由三个精氨酸残基Arg118、Arg292和Arg371组成，为抑制剂带负电荷的基团（如羧基）提供正电性环境和氢键作用。S2是由两个谷氨酸残基Glu119和Glu227组成的带负电的区域。S3包含一个由Trp178和Ile222的侧链组成的小疏水区域和一个与之相近的由Arg152的侧链和一分子结合水形成的极性区域。S4是一个由Ile222和Ala246的侧链以及Arg224的疏水面形成的疏水区域。S5是一个混合极性区域，由Glu276的羧基和Ala246的甲基组成。Glu276还可以改变构象，与Ala246一起在S5区域形成一个疏水性的口袋。Asp151也是神经氨酸酶活性中心一个重要的氨基酸残基，它通过极化易断开的糖苷键而在酶的催化过程中起着关键作用。
A型流感病毒的9个NA亚型根据其一级结
酸残基组成，其中8个高度保守的氨基酸残基直接与底物发生作用，参与催化过程。而其他氨基酸残基则具有维持酶活性中心空间构象的作［7－8］
。2003年，Stoll等［9］建立了神经氨酸酶活用
性中心与抑制剂的结合模型（图2），根据该模型，神经氨酸酶的活性中心可以分为5个结合区域（S1～S5）
。