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中国药物化学杂志
［15］
第23卷
Rudrawar等设计合成结合多学科的研究，
了化合物8和化合物9（图4），活性结果显示，它们能够选择性地抑制第1组神经氨酸酶。尤其是对奥司他韦具有显著耐药性的H274Y突变N1亚型对这两个化合物依然敏感，且对扎那米韦敏感性下降的Q136K突变型对这两个化合物的敏感性明显增加。从这两个化合物与酶复合物的晶
3位的取代基能够到达体结构可以发现，两者C-150-空腔，并且能够将150-环锁定为开环状态。
Li等［16］人解析了2009年大流行的H1N1流感病毒的神经氨酸酶结构，发现该酶没有150-空腔结构。然而值得注意的是，在活性测试中该神经氨酸酶对化合物8和化合物9的敏感度和其他几种参与测试的N1亚型神经氨酸酶相近。根据此结Rudrawar等［15］认为2009大流行的H1N1神经果，
氨酸酶也具有150-空腔结构，该空腔在与合适的抑制剂结合时会一定程度上暴露出来。
奥司他韦与N1亚型神经氨酸酶的共结晶显奥司他韦的氨基离150-空腔很近，可以作为第示，
1组神经氨酸酶特异性抑制剂设计时的修饰位
Mohan空腔产生新的作用力，点。为了与150-等设计了一系列含有三唑环的奥司他韦类似物
10（图4）。三唑环C-4'位的取代基（R）是可与
150-空腔作用的基团，而三唑环则作为一个接头将取代基与中心骨架连接起来。该系列化合物对N1
－1
亚型神经氨酸酶的抑制常数在72nmol·L至11μmol·L－1之间。化合物11（图4）在该系列化合物中活性最好，但它对N2亚型神经氨酸酶的抑制活性仅为N1亚型抑制活性的1/37。这表明该系列化合物确实能够同时与第1组神经氨酸酶的活性中心及150-空腔作用，选择性抑制第1组神经氨
酸酶。
Chavas等［18］报道以神经氨酸酶为靶点的抗流感病毒药物可能也会对人类神经氨酸酶产生作
［19］
用。但Albohy等发现，该系列化合物对人类神经氨酸酶NEU3和NEU4没有抑制活性，只选择性抑制流感病毒神经氨酸酶。因此，通过在传统结构母核上引入取代基与150-空腔形成新的作
可以有效提高抑制剂对流感病毒神经氨酸用力，酶的选择性
。
［17］
Figure4Structuresofcompounds7－11
2.2分子
通过基于结构的虚拟筛选技术发现新化学
Arg156的胍基侧链产生氢键作用。根据这4个
Mitrasinovic又设计了化化合物与酶对接的结果，
合物13和14（图5），其X侧链都能与Arg156的
与之前54个化合物相比，它们有胍基形成氢键，
对酶有更高的亲和力。更低的结合自由能，
为了设计更有效的N1亚型神经氨酸酶抑制Park等［22］在奥司他韦的C-3位上引入了适当剂，
体积和电性的取代基来占据150-空腔，并通过分子动力模拟计算了新设计化合物的结合自由能。所有新设计化合物的结合自由能均低于奥司他
3位上引入的取代基可增强化合物韦，表明在C-与N1亚型神经氨酸酶的结合能力。此外，他们
还应用Lipinski五原则（化合物的分子量不超过500；logP不超过5；氢键供体不超过5个；氢键受体不超过10个）等进一步预测了该系列化合物的生物利用度。根据靶点亲和力及生物利用度的
Du等［20］通过分析H5N1禽流感病毒神经氨酸酶的晶体结构，以奥司他韦为骨架，设计了一系X分别代表氨列新型衍生物（12）（图5）。其中，
R代表18种不同的侧基、胍基和N-甲基胍基，
链。对该系列所有54个化合物进行对接打分后，选出了6个具有较高结合力和优势构象的化合物。这6个化合物有望成为抑制H5N1禽流感病毒（尤其是耐奥司他韦的H5N1病毒）的有效抑制剂。
Mitrasinovic等［21］使用两种不同的计随后，
E3.0.1）对这算方法（ArgusLab4.0.1和FlexX-54个奥司他韦类似物进行了柔性对接，并得到了
4个具有较低结合自由能的化合物。但是这4个化合物的X侧链都没有与位于150-空腔底部的