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中国药物化学杂志第23卷
ContinuedFigure5
为了发现能与150-空腔结合的H5N1禽流感Rungrotmongkol等［27］运病毒神经氨酸酶抑制剂，
用计算机辅助组合化学方法设计了奥司他韦类似
物的虚拟化合物库，并通过一系列的虚拟筛选过程，在该化合物库中获得了含有84个化合物的组
·L－1，它们的IC50值均低于1nmol可进行合子集，
快速合成并测试酶抑制活性。
单纯使用受体的晶体结构进行虚拟筛选常忽
略了受体活性中心的动态变化。在充分考虑了神Cheng等经氨酸酶的柔性后，
［28］
十分紧迫的任务。
扎那米韦等神经氨酸酶抑制剂的成功上市，充分证明了神经氨酸酶是合理设计抗流感病毒药
物的一个重要靶点。而第1组神经氨酸酶的150-空腔等新结构，为设计新型的神经氨酸酶抑制剂提供了额外的结合位点，进一步增加了这一靶点的吸引力。能够充分占据这些新位点的抑制剂，与神经氨酸酶构象的互补性会更好，可以和酶更充分地结合，从而具有更高的亲和力和特异性。在H5N1禽流感潜在大流行的威胁下，设计靶向于150-空腔等新结合位点的新型神经氨酸酶抑制剂具有非常重要的意义。参考文献：
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使用由分子动力
学模拟得到的典型神经氨酸酶构象和神经氨酸酶
的晶体结构，对NCI数据库进行了虚拟筛选，发现了27个类药化合物，大部分能与150-空腔和430-空腔结合。值得注意的是，如果单独使用酶的晶体结构进行筛选的话，这些化合物中有14个会被忽略掉。这也提醒我们在进行虚拟筛选的时候要考虑到酶的柔性。
Garcia-Sosa等［29］对野生型H5N1禽流感病毒神经氨酸酶和耐奥司他韦的H274Y神经氨酸酶的结合位点进行了计算研究，并设计了一系列化合物。他们应用Autodock和GlideXP等程序对这些化合物以及DrugBank（一个生物信息学和化学信息学数据库，提供详细的药物资料和大量
NCI和ZINC等化合物库进行的药物靶点信息）、
了筛选，发现了一些有希望的多结合位点抑制剂。
3总结与展望
进入21世纪后，新型H1N1流感病毒引发了
这次世界范围的大流新世纪第一次流感大流行，
行再一次显明了流感对人类生命健康的巨大危害
性。近年来高致病性H5N1禽流感病毒引起新的流感大流行的可能性更是让人担忧。而人类目前只有流感疫苗和有限的几个化学药物来对抗流感。同时疫苗和已有的抗流感病毒药物均具有各种缺点。因此，开发新的抗流感病毒药物是一项