拓扑异构酶及其抑制剂研究进展
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ｐｏｌｙｍｅｒｉｃⅡＰｒｅｃｈｕｄｅｓ
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拓扑异构酶及其抑制剂研究进展
穆大力（综述），贾汝梅（审校）
（河北医科大学第二医院，河北石家庄０５００００）
关键词：拓扑异构酶；抑制剂；肿瘤；抗肿瘤药种重要核酶，它识别特殊的ＤＮＡ序列，并将双链ＤＮＡ暂时切中圈分类号：Ｒ９７９．１９；Ｒ９６５．１断，并通过其第８０４位点上ｔｙｒ与ＤＮＡ５’断端的磷酸基以共价文献标识码：Ａ
键结合，形成易解离复合物，从而使ＤＮＡ结构松解，然后再催文章编号：１００６．２０８４（２００４）１１－０６４９—０２
化断裂链的重新连接ｂＪ。
真核细胞ＤＮＡ的拓扑结构由两类关键酶拓扑异构酶（ｔｏ．２
ＤＮＡ拓扑异构酶抑制剂的作用机制
ｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）ＴＯＰＯＩ及ＴＯＰＯⅡ调节，这两类酶在ＤＮＡ复制、转ＤＮＡ拓扑异构酶抑制的作用机制并非抑制该酶的催化
录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离和浓缩活性，而是阻断酶与ＤＮＡ反应的最后一步，单链或双链ＤＮＡ中发挥重要作用…。
在切口部位的重新结合而实现的，此作用统称为拓扑异构酶几年来，对拓扑异构酶（ＴＯＰＯ）的研究已从基础科学的领“中毒”，正常情况下的ＴＯＰＯＩ或ＴＯＰＯⅡ切开单或双链的域扩展到临床领域，现在已知这些酶是许多抗肿瘤药物重要ＤＮＡ后，酶蛋白与末端ＤＮＡ非共价结合成一种暂时性的易解的细胞内靶酶旧１，在许多肿瘤细胞中，ＴＯＰＯ的含量高于正常离复合物，并在此过程中完成切口的再结合，具有中毒效应的细胞，所以以其为靶点的抑制具有一定的特异性。仅就结合抑制剂在于使这种易解离的复合物趋于稳定的僵化，抑制剂国外的最新研究进展，对ＴＯＰＯ抑制的作用及杀肿瘤细胞的的作用实际上是使细胞内行使正常功能的拓扑异构酶变为导机制等几方面简述如下。
致ＤＮＡ链断裂的损伤物哺］。
１
ＴＯＰＯ的生理功能
ＴＯＰＯ工抑制剂共价连接于ＤＮＡ上，稳定ＴＯＰＯＩ．断裂复ＤＮＡ的拓扑异构现象，是指ＤＮＡ在双螺旋基础上更高层
合物，妨碍ＴＯＰＯＩ介导的单链ＤＮＡ切口的再连接，导致细胞次的紧张状态与松弛状态，即超螺旋状态与解旋状态之间相最后死亡ｏ“，目前认为，ＴＯＰＯＩ抑制剂主要干扰ＴＯＰＯＩ对切互转换反应的酶，ＤＮＡＴＯＰＯ分为两种类型，ＴＯＰＯＩ与ＴＯＰＯ口的再连接反应，即抑制剂与ＴＯＰＯＩ和切口的ＤＮＡ形成药Ⅱ，尽管两种酶均可催化ＤＮＡ拓扑异构化的转换反应，但在物诱导的酶．抑ＤＮＡ复合物，使断裂的ＤＮＡ堆积。ＴＯＰＯＩＩ抑催化机制，反应条件及酶蛋白理化性质方面具有一些差异¨１：制剂依据作用的方式不同可分为两种类型，即嵌入型和非嵌①ＴＯＰＯＩ诱导单链ＤＮＡ断裂，而ＴＯＰＯｌｌ诱导双链ＤＮＡ断裂入型。嵌入型抑制剂系通过其分子中类似嘌呤或嘧啶碱基的在嘌呤和嘧啶重复的区域选择性切断ＤＮＡ。②细胞水平的多环结构嵌入到ＴＯＰＯⅡ与ＤＮＡ结合部位的双链之间，从而ＴＯＰＯＩ不依赖细胞周期，ＴＯＰＯＩ在细胞中正常表达时，细胞干扰酶将ＤＮＡ断端重新结合的正常功能，并进一步造成ＤＮＡ固定在Ｇｏ／Ｇ．期，而此时ＴＯＰＯⅡ就检测不到，ＴＯＰＯ工对活细的链断裂、损伤。非嵌人型抑制剂则是直接作用于ＴＯＰＯ／／或胞并不是必不可少的，不是细胞周期特异性酶，即它的活性不是仅与双链ＤＮＡ中的一条链结合，以影响酶功能。随细胞生长的不同阶断而变化，ＴＯＰＯ１Ｉ为细胞生长所必需且３抑癌机制与临床应用
在对数生长期和快速生长的肿瘤细胞中活性最高。③ＴＯＰＯ以ＴＯＰＯＩ为靶酶的化疗药物及其作用机制：
Ｉ的功能不依赖ＡＴＰ，而ＴＯＰＯＩ／依赖于ＡＴＰ提供能量、Ｍ９２＋羟基喜树碱（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｅ，ＨＣＰＴ）是从我国植物中也是绝对必要的。ＤＮＡＴＯＰＯ
Ｉ为单体蛋白，相对分子质量约
提取的一种化合物喜树碱（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ，ＣＰＴ）衍生物，始于为１００
ｘ
１０３，位于染色体２０的ｑ１２。１３．２区域的单拷贝基因
１９９２年的Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ的一期临床试验基本结束，临床资料表明所编码，由７５６个氨基酸残基组成，其中起催化作用的酪氨酸喜树类药物对白血病和多种实体瘤，如卵巢癌、小细胞肺癌、（ｔｙｒ）位于羧基端，即ｔｙｒ７２３。ＴＯＰ０Ⅱ系由两个相同亚基组成难治性非小细胞肺癌、晚期结肠癌及非霍奇金淋巴瘤均有疗的二聚体，相对分子质量各为１６０×１０３—１８０×１０３亦属单拷效旧删，在细胞水平上ＣＰＴ可选择性地杀伤ｓ期细胞，诱导广贝基因，位于１７号染色体ｂ“Ｊ。是一种能将ＤＮＡ由一种拓扑泛的姐妹染色单体交换ＳＣＥｓ和染色体畸变，可抑制ＤＮＡ及异构体变为另一种拓扑异构体的酶，是活细胞不可缺少的一
ＲＮＡ的合成，对ＤＮＡ抑制是不可逆的，对ＲＮＡ的抑制是可逆
万
方数据