拓扑异构酶及其抑制剂研究进展
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的，并发现ＣＰＴ可引起染色体ＤＮＡ断裂，ＴＯＰＯＩ的水平在肿瘤的细胞作用中起很重要的作用。只有用ＴＯＰＯＩ抑制剂处理处于Ｓ期或岛期细胞时才引起染色体畸变，而对Ｇ。期细胞无影响，在ｓ期给药时，喜树碱一ＴＯＰＯＩ．ＤＮＡ复合物引起的复制叉断裂所形成的除会引起染色体畸变外，还可产生ＤＳ．Ｂｓ［７］。低剂量ＨＣＰＴ主要引起Ｇ２／Ｍ期聚集，而高剂量却几乎使所有的细胞阻滞于ｓ期，来自实验室和临床的资料均表明，处于ｓ期的细胞对喜树碱类药物诱导凋亡更为敏感。Ｓｅｉｔｅｒ等通过对５３例患者的一期临床观察表明，Ｓ期细胞比例是决定疗效的重要因素…Ｊ。由于ＣＦＩ＂的毒性较大，日本第一制药公司研制了水溶性较好的衍生物伊立替康（ｉｒｎｏｔｅｃａｎ），于１９９４年在日本上市，伊立替康对结肠癌、小细胞肺癌和白血病疗效显著““，伊立替康属于前药，进人体内后，代谢成为有活性的１０羟衍生物ｓＮ一３８而发挥抗肿瘤作用，拓扑特肯（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）为ＣＰＴ的９－（Ｎ，Ｎ二甲基氨基）衍生物，对非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、肠癌、肺癌、卵巢癌等均有较好的疗效ｎ３’“Ｊ。
具有良好的抗癌作用。９一硝基喜树碱为半合成水不溶性喜树碱衍生物，已应用于临床。
ＴＯＰＯ
ＩＩ抑制剂的作用机制有三种类型ｕ“，①损害拓扑酶
连接断裂ＤＮＡ的能力，即与ＴＯＰＯＩ相似的机制。②增强ＤＮＡ的断裂速度，这两种类型的ＴＯＰＯＩＩ抑制剂都增加了细胞中双链ＤＮＡ断裂的发生，稳定断裂复合物。③还有的ＴＯ—Ｐ０１１抑制剂，当结合于ＤＮＡ时，并不引起ＤＮＡ断裂，而是以“闭合蛋白夹”的形式捕获酶，使之不能结合到ＤＮＡ上，从而抑制正常的细胞生长，嵌入型ＴＯＰＯＩＩ抑制剂有阿霉素衍生物、去甲柔红霉素（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、吡喃阿霉素（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）和非ＤＮＡ嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩甙（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄ，ＶＭ一２６）等，最近临床上又出现了一些新的ＴＯＰＯＩＩ抑制剂，如蒽环类抗生素ＭＸ２、ＡＤ３２、ＡＤｌ９８、ＡＤ３１２，吡啶并呋唑衍生物Ｓ１６０２０—２，其中还有一类包括美巴龙（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、阿克拉霉素（ａｃｌａｒｕｂｉｎｃｉｎ）、磷曲星（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、ＩＣＲＦ－１９，通过抑制ＴＯＰＯＩＩ活性而发挥抗肿瘤作用，具体作用机制不详。中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分，经修饰后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威新（ｓａｌｖｉｃｉｎｅ），也是ＴＯＰＯＩＩ抑制剂，体外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明显，现已完成临床前期研究工作ｕ“１“。
这些药物的细胞毒作用依赖细胞周期的专一性，并依赖正在进行的ＤＮＡ合成。许多资料显示¨““”１：ＴＯＰＯＩ抑制剂与ＴＯＰＯⅡ抑制剂同时给药有拮抗作用，而序贯给药（即按时间顺序给药）有协同作用，所以关于ＴＯＰＯＩ抑制剂与ＴＯＰＯⅡ抑制剂联合应用的研究日益受到国内外医药界的重视。然而，二者之确切间隔时间、顺序及作用机制目前尚不清楚。
ＴＯＰＯ
Ｉ与ＴＯＰＯⅡ在功能上是密切相关的，联系非常紧密，它
们是细胞周期中保持细胞正常变化所必须的，但是ＣＰＴ及ＣＦＦ类衍生物不影响ＴＯＰＯⅡ㈨１，同样，ＴＯＰＯ１／抑制剂不与以完全抑制ＤＮＡ、ＲＮＡ合成，进而导致细胞死亡，所以ＴＯＰＯＩ万
方数据二者联合应用能有效地杀死细胞，但二者联合使用的效果高于单药依赖于给药顺序、给药间隔时问。４总结与展望
ＤＮＡ拓扑酶抑制剂开辟了肿瘤治疗的新途径，ＴＯＰ０抑制剂用于癌症治疗疗效确切，其作用机制的深入研究对于新的抗癌药物的开发提供重要依据。因此，以ＴＯＰＯ抑制剂的构效关系为基础，设计结构更简单的高活性ＴＯＰ０抑制剂是今后抗肿瘤药物发展新方向，ＴＯＰＯ抑制剂与其他抗肿瘤药物的相互影响及其机制也是进一步研究的重点。参考文献：
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收稿日期：２００３—０６．２４修回Ｆｔ期：２００４．１０．１５
９一氨基喜树碱的一期临床研究表明，它的抗癌活性优于ＣＰＴＴＯＰＯＩ相互作用，因此，ＴＯＰＯＩ与ＴＯＰ０１Ｉ抑制剂联合应用可与ＴＯＰ０１Ｉ抑制剂的联合应用有一个协同效果。在体内对一个ＴＯＰＯ抑制剂耐药会伴随着对另一个抑制剂敏感性上升，