合成思路
的抗菌性之外，还表现出明显的抗肿瘤作用。近年来，人们对酰基硫脲类化合物及其配合物做了大量工作。 1.3.5 主要解决的问题
在农药上，取代苯甲酸和苯氧羧酸已有很多商品化品种问世，这两类化合物的生物活性已得到人们的广泛认同。从各种文献综述可以看出，酰基硫脲类化合物的研究正方兴未艾。含杂环基取代硫脲类化合物优良的生物活性已见报道，而噻二唑环作为一种羧酸的电子等排物，已在医药和农药方面受到广泛关注。本文通过系统检索文献，采用活性基团拼接的方法，设计合成得到未见文献报道的用乙酸制得的噻二唑基和芳氧乙酰基硫脲，用试验的方法摸索出合成中间体和目标化合物的最佳反应条件，使得产率大大提高。
2 合成思路及反应机理
本文用活性基团拼接的方法，从芳酚出发，先于氯乙酸反应，生成芳氧乙酸，再在无水的条件下与二氯亚砜作用得到芳氧乙酰氯，然后马上与硫氰酸钾反应，也要在无水条件下，生成芳氧乙酰基异硫氰酸酯，最后再与噻二唑反应制得目标化合物。 反应要求的条件并不苛刻，容易操作。由于有很多竞争反应,要很好的控制它的反应温度和反应时间,并且大部分反应步骤都要在完全无水的条件下进行,因此对仪器的选择和干燥也很重要,这也是决定实验成败的关键。在合成过程中，通过不断的改变实验条件，找到最佳合成条件，提高产率，减少实验原料成本。
2.1 合成路线
2.1.1 5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑的合成
CH3COOH+H2N--C--NH2POCl3H2NNSNCH3S2.1.2 芳氧乙酸的合成
Ar--OH+CLCH2COOHNaOHAr--OCH2COONa
HCLAr--OCHCOOH2第 13 页 共 31 页
N-芳氧乙酰基-N`-[5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]硫脲的合成研究
2.1.3 芳氧乙酰氯的合成
SOCL2
ArOCH2COOHArOCH2OCL
2.1.4 芳氧乙酰基异硫氰酸酯的合成
OArOCH2OCL+KSCNArOCH2C--N=C=S2.1.5 目标化合物的合成
ONNOSNHSNCH3 ArOCH2C--N=C=S+H2NSCH3
2.2 合成反应的主要机理
ArOCH2C--N--C--N--H2.2.1 5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑制备的反应机理
氨基硫脲上的氨基为亲核基团，进攻2-间氯苯氧基丙酸中羰基碳，脱去一分子水，形成C-N键。两个氮上的两个氢由于烯醇异构分别形成羟基和巯基，羟基和巯基在脱水剂作用下脱水成环，生成5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑。 2.2.2 芳氧乙酸制备的反应机理
芳酚与氯乙酸反应时，由于乙酸是α位卤代酸，化学性质活泼，容易发生取代反应，它们分别与氢氧化钠反应，首先生成酚钠和羧酸钠，然后酚氧负离子进攻氯乙酸的α碳，发生取代反应生成芳氧乙酸。 2.2.3 芳氧乙酰氯的制备的反应机理
芳氧羧酸与二氯亚砜作用时，羧基中的羟基被氯原子取代生成羧酸的酰氯。二氯亚砜是实验室制备酰氯最方便的试剂，因为二氯亚砜与羧酸作用生成酰氯时的副产品是氯化氢和二氧化硫，都是气体，有利于分离，且制备酰氯的产率较高。 2.2.4 芳氧乙酰基异硫氰酸酯制备的反应机理
芳氧乙酰氯与硫氰酸钾典型的亲核取代反应，羧酸衍生物和亲核试剂的反应，首先也是亲核基团进攻羰基碳原子，反应通常分两步进行：（1）亲核试剂加到羰基
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方案论证
碳原子上，形成四面体中间体。（2）四面体中间体失去离去基团氯，生成另一种羰酸衍生物。
2.2.5 目标化合物的制备反应机理
2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑与芳氧异硫氰酸酯反应是亲核加成反应，2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑的氨基比较活泼，氨基氮原子进攻芳氧异硫氰酸酯的羰基碳原子，使C=N键断裂生成C-N, 剩下的一个N原子与2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑氨基上的另一个氢结合并生成最终目标产物。
3 方案论证
3.1 关于中间体酰氯的制备[24~25]
有关芳酰氯的合成方法主要有以下三种：
方法一 ： 3RCOOH ＋ PCl3 → 3RCOCl ＋ H3PO3 方法二： RCOOH ＋ PCl5 → RCOCl ＋ POCl3 ＋ HCl 方法三 ： RCOOH ＋ SOCl2 → RCOCl ＋ SO2↑＋ HCl
方法一只适合于低沸点的酰氯，一般适用于脂肪羧酸的卤置换反应且涉及到蒸馏步骤；方法二虽适合制备高沸点的酰氯，但也涉及到蒸馏这一操作步骤并且由于五氯化磷置换能力极强，羧酸中的烷氧基等会发生氯置换反应；方法三既适合芳基酰氯（高沸点）的合成，副产物也能以气体的形式逸出，由于SOCl2沸点低，易蒸馏回收。因而我们采用了方法三。
3.2 关于异硫氰酸酯的制备[26~27]
有关异硫氰酸酯的合成方法主要有以下几种：
?方法 一: RCOCl ＋ Ag-N=C=S ?? ? RCON=C=S ＋ AgCl↓ 方法 二: RCOCl＋KSCN ?? ? RCON=C=S＋KCl
方法 三: RCOCl ＋ HN=C=S ?? ? RCON=C=S ＋ HCl
NaHCO4h?方法 四: RCOCl ＋ SnCl4 ?? 3? ? RCON=C=S+NaCl+SnCl4 ? RCOSnCl ???低温以上诸方法中，方法一要用到昂贵的异硫氰酸银，合成成本较高；方法三虽然原料易得，转化率也较高，但由于异硫氰酸酯性质活泼，在碱性条件易发生聚合反
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