N-芳氧乙酰基-N`-[5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]硫脲的合成研究
应，产率较低，产物组成复杂；方法四所需反应时间长（8～10小时），实验操作较为复杂，涉及到抽滤，转移等步骤，且使用ZnCl4或SnCl4催化剂，氯苯或邻二氯苯作溶剂，试剂费用高；方法二比较成熟，反应时间短（2～3小时），操作简便，不需要减压蒸馏就可以进行下一步实验，故本文采用此法。由于酰基异硫氰酸酯遇水易聚合，因此，保证整个实验在无水状态下进行是实验的关键。
4 实验过程论述
4.1 主要试剂与仪器
试剂：邻氯苯酚（国药集团化学试剂有限公司）；硫代氨基脲（天津市博迪化工有限公司）；间氯苯酚（3-chlorophenol，99%,美国进口）；乙腈（天津市博迪化工有限公司）；二氯亚砜（天津市博迪化工有限公司）；氯乙酸（上海山浦化工有限公司）；三氯氧磷（中国上海亨新化工试剂厂）；二甲基甲酰胺（郑州市化学试剂三厂）；无水乙醇（中国上海试剂总厂）；冰醋酸（武汉市中天化工有限责任公司）；硫氰酸钾（广州伟伯化工有限公司）；盐酸（信阳化学试剂厂）；氢氧化钠（天津市福晨化学试剂厂）；变色硅胶（上海纳辉干燥试剂厂）；pH试纸（上海试剂三厂）；定性滤纸（杭州新华纸业有限公司）；无水氯化钙（镇江市化学试剂厂）等，所用试剂均为市售分析纯或化学纯。
仪器：JYT-5架盘药物天平（上海医用激光仪器厂）；SZCL-A型恒温磁力搅拌电热套（巩义市予华仪器有限责任公司）；自耦调压变压器（湖北江北电器厂）；ZX-4型旋片式真空油泵(南京真空泵厂)；；红外光谱仪；干燥器；YHG-500型远红外快速恒温干燥箱（上海博泰实验设备有限公司），容声冰箱，WRS-1B数字熔点仪（上海精密科学仪器有限公司物理光学仪器厂）等。
4.2 实验过程论述
4.2.1 5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑的制备
实验步骤：
称取9.1g(0．1 mol) 硫代氨基脲中，放入碾钵里碾细，然后放入500ml的圆底烧瓶中，加入0．14mol 乙酸和50 ml 36%的浓盐酸。在烧瓶上装上回流冷凝管，并接上尾气吸收装置，用恒温磁力搅拌电热套加热，把加热套初识温度设置在50
第 16 页 共 31 页
实验过程论述
度，然后每5分钟上调5度，直到有液体回流出现，就在此温度下回流3个小时。冷却，用40%NaOH调节至pH=9，再用冰水冷15分钟。抽滤，洗涤干糙得粗产品，然后用乙醇作溶剂进行重结晶，产品为白色结晶。
实验现象：
研细的硫代氨基脲在烧瓶中少量溶解，随着温度的不断上升，它逐渐溶解，在加热套显示为210度时，液体开始回流，此时溶液很澄清。回流3小时，然后慢慢冷却，烧瓶中呈白色糊状，滴加NaOH，白色糊状慢慢变成白色絮状沉淀，随着NaOH的加入，沉淀由亮白变为灰白，并发出较强烈的臭味。在加NaOH的瞬间，产品突然变红，但搅拌后立即消失。当pH=9时，停止加NaOH，此时产品为灰白色絮状沉淀，抽虑得灰白色固体，有臭味。用无水乙醇结晶，得白色晶体。放入干糙箱，在110度温度下干燥12小时，得灰白色粉末。 4.2.2 中间体芳氧乙酸的制备（以邻氯苯酚为例）
实验步骤：
用烧杯称取8.6 g氢氧化钠溶于8.6 ml水中，配成50%的氢氧化钠溶液，称取9.4g(0.1mol)邻氯苯酚，将所配的氢氧化钠溶液滴入苯酚中，并不断搅拌,使其溶解，制成邻氯苯酚钠。
用烧杯称取4.8 g)氢氧化钠溶于14.4 ml水中，配成25%的氢氧化钠溶液，称取11.4(0．12 mol)氯乙酸，加入5ml水使其溶解，将氯乙酸在冰浴下滴加到氢氧化钠溶液中，制成氯乙酸钠。
将上面制得的氯乙酸钠溶液加入到装有邻氯苯酚的烧瓶中，烧瓶上再装有回流冷凝管并接上尾气吸收装置，用恒温磁力搅拌电热套加热，把加热套初识温度设置在50度，然后每5分钟上调5度，直到有液体回流出现，就在此温度下回流2个小时。冷却，加入20ml水，边滴加盐酸边搅拌，直至使刚果红试纸变蓝,析出大量沉淀，用布氏漏斗抽滤，用30ml*5水洗涤产物，干糙后用3：2乙醇：水重结晶，得到白色针状物的晶体，所得晶体为邻氯苯氧乙酸。
实验现象：
开始烧瓶中呈墨绿色，当温度上升到180度时出现液体回流，此时溶液还是墨
第 17 页 共 31 页
N-芳氧乙酰基-N`-[5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]硫脲的合成研究
绿色。回流2小时后，溶液颜色变为黄绿色，冷却后呈白色糊状，加入一定量酸后，溶液逐渐变澄清，只有少许沉淀，继续加酸，沉淀又逐渐增加，直至加到不在有沉淀增加为止，此时溶液呈强酸性，此时pH约为2，有很多白色絮状沉淀。重结晶后得到白色针状物的晶体，放入干糙箱，在110度温度下干燥12小时，得白色晶体。
4.2.3 芳氧乙酰氯的制备
实验步骤：
在干燥的圆底烧瓶中加入0.05mol邻氯苯氧乙酸和30ml二氯亚砜，装上带有干燥管的回流冷凝管，接上尾气吸收装置，用恒温磁力搅拌电热套加热，使其轻微回流3～4小时。然后将回流装置改为简易减压蒸馏装置，蒸去过量的二氯亚砜，得到褐色色液体，即为邻氯苯氧乙酰氯。
实验现象：
邻氯苯氧乙酸溶于二氯亚砜，烧瓶里的溶液是澄清的。当温度上升到100度时出现液体回流，随着时间的流逝，溶液颜色逐渐加深，变为浅褐色，回流三小时后，开始蒸去过量的二氯亚砜，随着二氯亚砜的抽出，溶液颜色进一步加深，最后为褐色溶液，此溶液不经纯化，可直接用于下一步实验。 4.2.4 芳氧乙酰基异硫氰酸酯制备
实验步骤：
将上面制得的邻氯苯氧乙酰氯置于圆底烧瓶中，加入30ml无水乙腈，再加入5g干糙的硫氰酸钾，装上带有干燥管的回流冷凝管，接上尾气吸收装置，用恒温磁力搅拌电热套加热，回流2个小时，冷却，抽滤得到邻氯苯氧异氰酸酯淡黄色溶液。
实验现象：
加入硫氰酸钾后，溶液呈黄色，随着温度的升高，溶液逐渐变为红色，在仪器显示为100度时，红色溶液出现液体回流，2小时后，抽滤，滤液为淡黄色溶液，滤纸上留下一层红色泥巴状黏稠固体。滤液可不经纯化，可直接用于下一步实验。
第 18 页 共 31 页
结果与讨论
4.2.5 目标化合物的制备
实验步骤：
在邻氯苯氧异氰酸酯淡黄色溶液中，加入0.05mol无水5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑，并加30ml无水乙腈做为溶剂，用恒温磁力搅拌电热套加热回流反应3小时，冷却，抽滤洗涤,固体再用乙醇进行重结晶。如果不溶可加少许的DMF进行重结晶，过滤得到淡黄色晶体。
实验现象：
加入噻二唑后，溶液为淡黄色，随着温度的升高，变成亮黄色，烧瓶中物质变成炖鸡蛋的形状，颜色也一样，在90度温度下回流3小时，抽滤得到淡黄色固体，用乙醇重结晶后，得淡黄色晶体。在110度温度下干燥12小时，得淡黄色晶体。
然后分别用苯酚，对甲基苯酚代替邻氯苯酚重做上面实验。
5 结果与讨论
5.1 关于2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑的合成
5.1.1 催化剂种类对产物产率的影响
我们选择反应物料摩尔比为1∶1.4,回流时间3 h,只改变不同种类的催化剂,结果见表1。
表1 催化剂种类对产物产率的影响
催化剂 产率
36%盐酸 72.5%
磷酸 43.7%
98%硫酸 28.6%
多聚磷酸 58.6%
从表1可知,浓盐酸催化剂效果最好,多聚磷酸的效果较好,而98% 浓硫酸效果较差。
5.1.2 原料的摩尔比对产率的影响
保持回流时间3小时，催化剂为浓盐酸不变，只改变反应物的摩尔比进行实验。结果见表2。
表2 原料的摩尔比对产物产率的影响 摩尔比（氨基硫脲：酸）
第 19 页 共 31 页
N-芳氧乙酰基-N`-[5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]硫脲的合成研究
摩尔比 产率 1：1.0 55.2% 1：1.2 63.6% 1：1.4 72.5% 1：1.6 72.9% 1：2.0 73.4% 从表2可知,随着硫代氨基脲/酸摩尔比降低产率升高,当摩尔比降低到1∶1.4时,再降低摩尔比时产率基本不变,故选摩尔比为1∶1.4时最佳。 5.1.3 反应时间对产率的影响
选择反应物的最佳摩尔比1：1.4时，催化剂为浓盐酸，只改变回流时间，结果见表3。
表3 反应时间对产物产率的影响
反应时间/h 产率
2 58.6%
3 72.5%
4 73.1%
5 73.4%
由表3可知,当反应时间大于3 h时,产率基本保持不变,故选3 h为最佳反应时间。实验还表明,当36%(质量分数)浓盐酸的量为硫代氨基脲的量的两倍左右时,产率变化不大。可能因为此类反应为亲核取代反应,氨基硫脲中的氮有亲核性,当盐酸过量太多时,氮与氢质子结合而生成盐,不利发生亲核取代反应。但太少则生成的产物不能以盐的形式存在,也不利反应。
5.2 关于中间体芳氧乙酸的合成
5.2.1 温度对产率的影响
固定原料的摩尔比、滴定时的酸碱度、反应的时间，控制温度在120℃下时，产率很低，几乎没有产物，有油状物产生，经分析推测为副产物。温度高于180℃产物容易分解，从而降低产率。通过平行实验得知温度控制在150℃左右为最佳（以上温度均为恒温磁力搅拌电热套所显示温度，与实际温度有出入）。 5.2.2 原料的摩尔比对产率的影响
保持回流时间2小时，温度亦不变，只改变邻氯苯酚与氯乙酸的摩尔比进行实验。
第 20 页 共 31 页