2. 药理试验
安全药理学试验及药效学试验参考ICH S7A（参考5）。
根据ICH指导原则S7A和S7B（参考3和4），安全药理学核心组合试验（包括对心血管、中枢神经、呼吸系统的影响评估）应在人体试验前完成。若有理由，补充的和追加的安全药理学试验可在后期临床进程中进行。考虑的因素包括，为减少动物使用，在可行的情况下，体内评价可结合在一般毒性试验中进行。
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此外，主要药效学试验（体内和/体外）应研究药物对其目标治疗作用靶点的作用方式和/或效果。这样的试验通常由药物的开发过程来指导，而不是遵从GLP。这些试验可为非临床以及临床试验剂量的选择提供依据。 3．毒代和药代动力学试验
在进行人体临床试验前，应对动物和人的体外代谢和血浆蛋白结合实验，以及多剂量毒性试验动物的全身暴露数据（ICH S3A，参考7）进行评价。试验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的进一步数据和体外药物相互作用的生物化学数据应在进行更大样本的人体试验或更长期限的给药之前获得（一般于3期之前）。这些资料可用于比较动物和人代谢的差异和确定附加的试验是否合适。
只有当代谢产物的暴露量在总的药物类似物暴露量的10%以上，且其在人体中的暴露水平明显大于毒性试验中的最大暴露水平时，才有必要对此代谢产物进行表征。这些试验数据可用于指导三期临床试验。对于日投予量<10 mg的药物，可能有更多的药物类似物要表征。有些没有毒性的代谢物可以不用进行表征（如大部分谷胱甘肽结合物）。非临床代谢产物是否需要表征可根据具体情况而定（如一个独特的人体代谢物）。 4．急性毒性试验
从历史观点上说，急性毒性信息由采用临床给药途径和一种注射给药途径的两种哺乳动物单剂量毒性试验中获得。但是，这样的信息可从合适的剂量递增试验，或在常规毒性试验种属上进行、用以确定MTD的短期剂量范围试验获得（参考8和9）。
当该急性毒性信息可从任何试验中获得时，不要求进行单独的单剂量试验。如果临床试验实施可由合适的GLP重复剂量毒性试验支持，提供急性毒性信息的试验可仅限于临床给药途径，该资料可从非GLP试验中获得。
在某些特殊情况下（如微剂量试验，见第7节），急性毒性或单剂量试验可为人体单剂量试验研究提供初步支持。在这些情况下，由于这些非临床试验进行是为了支持人体安全性，高剂量的选择可以与上述描述（1.5）不同，但应足以支持临床拟用剂量和途径。这些试验应符合GLP要求。
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药物的急性毒性信息有助于预测人体过量给药下的结果/反应，应在3期试验前获得。急性毒性初期评价对于在门诊病人临床试验中处于过量给药高风险状态中（如抑郁、疼痛、痴呆）的病人的治疗指征也很重要。 5．重复剂量毒性试验
重复剂量毒性试验的持续时间通常与拟定的临床试验的持续时间、临床适应症和用药人群有关。原则上，采用两种哺乳类动物（其中一种为非啮齿类）进行的毒性试验的期限应不短于临床试验期限，并达到推荐的最长试验持续时间（见表1）。重复剂量毒性试验的限制剂量/暴露应符合1.5中所述。
在某些情况下，当药物的治疗效果已经明显表现出来，可能仍需根据药物的具体情况而继续临床试验，此时临床用药持续时间可能超过支持性的动物重复给药毒性试验的持续时间。 5.1临床试验
采用两种动物（其中一种为非啮齿类）进行的最低试验持续时间为2周的重复给药毒性试验（见表1），通常可支持药物进行给药为期不超过2周的临床试验。更长给药持续时间的临床试验应由至少相同给药持续时间的重复给药毒性试验支持。6个月的啮齿类动物试验和9个月的非啮齿类动物试验通常可支持给药期限超过6个月的临床试验（除了表1脚注中情况外）。 表1 支持临床试验所需的重复剂量毒性试验时间
最长临床试验时间 <2周 2周-6月 > 6个月 重复剂量毒性试验的最短持续时间 啮齿类动物 2周a 同临床试验 6个月bc 、非啮齿类动物 2周a 同临床试验 9个月b、c、d a． 在美国，延长的单剂量毒性试验可以代替2周重复剂量毒性试验来支持单剂量人体试验
（见表3的脚注c）。少于14天的临床试验，可用与临床试验持续时间相同的毒性试验来支持。
b． 有些情况下，3个月的啮齿类和非啮齿类动物试验数据，以及完整的与相关的临床试验
进程同时进行的、3个月之前的剂量已超过符合当监管程序的临床试验所用量的啮齿类和非啮齿类长期试验数据，也可支持持续时间大于3个月的临床试验。对于适应症比较严重，或有生命危险的，或其他需根据具体情况而定的药物，如果可获得长期啮齿类动
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物试验资料，此种进程可基于活检和尸检资料（当在额外的3个月时间内可获得完整的组织病理学资料的情况下）来确定。
c． 当儿童作为临床试验的对象时，已有的动物试验（药理和毒理）不能充分说明药物对靶
器官的发育的影响。此时，应在幼年动物上进行长期毒性试验。（见第12部分）
d． 在欧盟，6个月的非啮齿类动物试验被认为是可接受的。然而，当进行了更长时间的试
验时，进行另外的6个月的试验被认为是不合适的。
以下是当非啮齿类动物试验不超过6个月也被日本和美国认可的例子： ? 当免疫原性或耐受性问题使更长时间的试验难以进行时；
? 重复的短期的药物暴露（即使临床试验时间超过6个月），如偏头痛、勃起障碍、单纯
性疱疹的重复间歇给药；
? 长期给药以减少癌症复发几率的药物； ? 作用于预期生命已很短的患者的药物；
5.2上市许可
由于与临床试验相比，临床实践的人群样本量不定，且相对不可控，因此更长时间的非临床试验资料有其价值。支持不同治疗时间所需的重复剂量毒性试验的时间见表2所示。然而，对于拟临床应用时间介于2周至3个月之间，但是在应用范围和超过推荐的给药时间两方面有大量临床应用经验的少数情况（如焦虑、季节性过敏性鼻炎、疼痛），重复剂量毒性试验的时间与推荐用药超过3个月的时间相当可能更为适宜。
表2支持药物上市的重复剂量毒性试验时间*
临床时间 ≦2周 2周-1个月 1个月-3个月 >3个月 注：参见表1的脚注b、c、d。
啮齿类动物 1个月 3个月 6个月 6个月c 非啮齿类动物 1个月 3个月 6个月 9个月cd 、6．预测人体起始剂量
人体起始剂量的预测是保护参加首次人体试验的受试者的一个重要手段。当确定人体起始剂量时，应考虑所有相关的非临床资料，包括药理剂量反应、药理/毒理学特性、药代动力学。
通常，在最合适的动物种属上进行的非临床安全性试验中确定的NOAEL可给出最重要的信息。该相关剂量还可根据各种因素进行调整，包括药效学、分子
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的特殊结构和临床试验设计。可参见可获得的有关特殊方法的有用的各方指导原则。
人体探索性临床试验（见第7部分）可在比支持传统的临床试验更少或不同的非临床试验支持的下进行，因此，估计临床起始（和最大）剂量有所不同。表3中描述了各种不同的探索性临床试验设计的起始剂量推荐标准。 7．探索性临床试验
在一些情况下，早期获得人体应用数据被认为有利于考察人体生理学/药理学、候选药物特征和与疾病相关的治疗靶点的信息。最新的早期探索性方法能达到该目标。本指导原则中的探索性试验是指那些拟在Ⅰ期试验前进行、包含有限的人体暴露、非治疗和诊断目的，以及非意在检测最大耐受量的试验。它们用于研究多种参数，如药代动力学、药效学和其他生物指标，包括PET受体结合和置换或其他诊断措施。这些研究项目可用于选择临床试验人群和健康个体。
在这些情况下，所需非临床试验数据的量和种类取决于拟定的临床人体暴露量，而临床人体暴露量则根据最大临床使用剂量和用药时间来拟定。例如，下面（和在表3中有更详细描述）描述了5种不同的探索性临床试验方法，以及这些特殊方法中要求的非临床试验进程。然而，在本指导原则中未描述到的其他方法也可采用，包括生物制品。建议这些方法应与相应的管理当局进行讨论并获得认同。这些方法的使用旨在减少药物开发中所使用的动物总数。
表3中包括了对于每种方法合适的起始剂量和最大剂量。在各种情况下，采用体内和/或体外模型描述药代动力学和药理学特征是重要的，并应用其来支持人体剂量选择。 7.1微剂量试验
下面描述了两种不同的微剂量试验方法(详见表3)。
第一种方法：总剂量不超过100 μg，可单次给药或分多次给药。在每个受试者上最多可分5次给药。PET试验有助于研究靶受体结合或组织分布。第二个用途是有或无同位素标记物使用下评估药代动力学。这些用途可由在一种种属上（通常是啮齿类）进行的、采用临床给药途径的扩大的单剂量毒性试验，以及合适的药理学特征描述来支持。
第二种方法：给药次数小于5次，最高单次给药剂量为100μg/次（总剂量
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