联合用药包括：（1）两个或更多个的晚期阶段的实体（定义为有相当临床应用的晚期阶段（即Ⅲ期或更多的临床经验）的化合物）；（2）一个或更多个的晚期阶段的实体，和一个或更多个的早期阶段的实体（定义为有有限的临床经验（即Ⅱ期或更早））；或者（3）一个以上的早期阶段实体。
对于包含两个晚期阶段实体的许多联合用药，对于那些有充分的合并用药的临床应用经验者，通常不要求有合并的毒性非临床试验来支持临床试验或产品上市，除非有明显的毒性担忧（如相似的毒性靶点）。这种担忧可以由药物的安全范围以及监控人类不良反应的能力等减轻。用于确定显著毒性产生原因的实验需在联合用药的临床实验前进行。
对于无充分的合并用药的临床经验、但是根据已有的数据无安全性担忧的两个晚期阶段实体的联合用药，为支持小样本的、短期的临床试验不要求进行非临床试验（如不超过3个月的II期临床）。但是，在这种情况下，在进行大规模或长期的联合用药试验或上市前，要求进行非临床联合用药试验。
对于一个有临床使用经营的早期阶段实体与一个无显著毒性担忧的晚期阶段实体的联合，不需要合并的毒性试验来支持不超过一个月的临床试验的概念研究。临床试验的持续时间不得超过任何一个单独实体的临床经验。更晚的阶段或更长持续时间的临床试验需合并用药的非临床毒性试验的支持。
对于两个早期实体的联合用药，临床试验不需要合并用药的非临床毒性试验的支持。
需提供完整的非临床开发方案上进行的单独实体数据和非临床合并拥有毒性研究，以支持联合用药的临床试验。此非临床试验时间应与临床试验时间相当，最长不超过90天。90天的联合用药毒性试验也可支持产品上市。根据临床拟用药时间，短于90天的联合用药毒性试验也可支持产品上市。
用于研究联合用药特点的非临床试验的设计取决于：单个实体的药理学、毒理学和药代动力学资料，适应症，适用人群和已有的临床数据。
联合用药试验通常仅限于一种动物种属。若发现了预期外的毒性试验，则需进行额外的试验。
当完整的非临床开发方案没有进行单独实体的试验，如果单独的因子只在联
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合用药中用到，则只有完整的联合用药的非临床毒性试验也是合适的。
若每个单一药物已根据当前的标准进行了试验，支持临床试验或产品上市通常不要求进行联合用药的遗传毒性、安全药理学、致癌性试验。当在用药人群入选WOCBP且单一药物试验已显示有胚胎-胎仔风险表现的情况下，因为已确定有潜在的人体生殖毒性，所以不要求进行联合用药试验。如果非临床胚胎-胎仔毒性试验显示两个单一药物均无潜在的人体生殖毒性危险时，不要求进行联合用药试验，除非有基于个体组分性质引起的担忧存在、其合并用药将提高对人体的风险。如果每个药物均已进行了胚胎-胎仔毒性试验，联合用药的胚胎-胎仔毒性试验，若要求进行，应在上市申请前进行。 18．进一步的协调工作
应该看到，本指导原则对支持药物人体临床试验所需非临床安全试验持续的时间作了详细叙述。但是，少数方面仍然存在分歧。管理部门和制药工业将继续对这些分歧进行探讨，以进一步促进药物的开发。 19．尾注
尾注1：本文中的“暴露量”通常指的AUC的均值。有些情况下，（如已知此化合物或这类化合物引起急性心血管功能障碍或中枢神经系统相关的临床症状），“暴露量”可能指的是组内暴露界限的Cmax均值，而不是AUC。
尾注2：重复剂量毒性试验（通常为啮齿类动物）中用对睾丸和卵巢进行彻底标准的组织病理学检查来评估男性和女性生殖能力被认为与生殖能力试验中检测药物对男性和女性生殖器官的毒性作用一样敏感。
尾注3：高效的避孕措施是指采用持续的、正确的方法时产生很低的失败率（即每年低于1%）。对采用激素避孕方法的受试者，应说明该产品评估的有关信息和其对避孕的潜在作用。
尾注4：用于该目的的初步的胚胎-胎仔毒性试验应有充分的剂量水平；包括评估胎儿生存，体重及外部和内脏检测；每组至少6个母体；此初步的非临床试验要求数据在高品质科学的规程下收集或在GLP条件下进行。
尾注5：每个月经周期女性的起始怀孕率应能达到17%。从在WOCBP上进行的Ⅲ期试验估测的每个月经周期怀孕率小于0.1%。在这些试验过程中，受试者鼓励避孕和采取了避孕方法。来自早期Ⅱ期试验的调查信息提示怀孕率低于Ⅲ期试验，
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但是因受入选的女性样本的限制，无法估计进一步的减少程度。由上述III期经验可知，纳入了150个WOCBP的3个月的II期临床试验一种药物开发中估计妊娠数明显小于0.5。
尾注6：用目前有的模型（如裸鼠）进行啮齿类动物的光致癌性研究不能用于支持药物开发，通常不需要进行。如果光毒性评估显示有潜在的光致癌性风险则进行需要合适的试验，试验应在上市前完成，试验结果需考虑在人类风险评估。 20. 参考文献
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