应提供与用药人群相关的生殖毒性试验（参考3）。 11.1 男性
因为重复给药毒性试验会评价药物对雄性生殖器官的影响（尾注2），所以在雄性生育力试验完成前，男性受试者可以进行Ⅰ、Ⅱ期临床试验。
雄性生育力试验应在大规模或长期给药的临床试验（如Ⅲ期试验）开始前完成（参考3）。
11.2 无生育能力的妇女
如果已完成相关的重复给药毒性试验（其中包括对雌性生殖器官的评价），无生育可能妇女（即绝育或绝经后妇女）可以在缺少动物生殖毒性试验的情况下进行临床试验。绝经后定义为在无替代药物原因的情况下停经12个月。 11.3 有生育能力的妇女
对于有可能生育的妇女(WOCBP)，在尚不清楚潜在的风险/效益时，应高度重视对胚胎或胎儿的非预期的药物暴露。关于进行生殖毒性试验的时间以支持有生育可能妇女入选临床试验，目前ICH各方的要求类似。
当临床试验中纳入WOCBP时，必须使对胚胎或胎儿的风险降至最低。方法之一是进行生殖毒性试验以了解药物本身固有的风险以及在潜在暴露过程中采用合适的预防措施。第二种方法是临床试验过程中避免怀孕以控制风险。预防措施包括进行妊娠试验（如测定 HCG β亚单位）、采用高效的避孕方法以及仅在确认月经期后入选。试验期间检测妊娠和接受教育应足以确保在药物暴露期间（可能超过试验期限）遵从为避孕而设计的措施。为支持这些方法，知情同意书应包括所有已知的与生殖毒性相关的信息，如与结构和药理学作用相关的药物潜在毒性的综合评价。如果未获得相关的生殖毒性信息，应说明潜在的风险。
在所有ICH成员国，在某些情况下，未进行非临床生殖毒性试验（如胚胎-胎仔试验），WOCBP也可以进行早期临床试验。一种情况是在短期临床试验（如2周）中严密监控怀孕风险。另一种情况是，该疾病是女性高发（优势）疾病，不纳入WOCBP无法有效地达到临床试验目的，并且该试验对怀孕风险有充分的控制。
缺少非临床试验生殖毒性试验而在WOCBP上进行早期试验的其他考虑因素，包括药物的作用机制信息、药物类型（如抗体）、胎儿暴露程度、以及合适的动
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物模型上进行生殖毒性试验的难度。例如，当前的研究已经证实单克隆抗体在胚胎-胎儿发育时暴露量很低，发育毒性试验可在III期临床期间进行，试验报告可与上市申请一起提交。
通常，当获得合适的两种动物种属的初步生殖毒性资料（见尾注4），以及采用了充分的避孕措施（上述）时，在完成完整的生殖毒性试验时之前，可在一相对短的给药时间内（不超过3个月）接受药物治疗研究中纳入WOCBP（至多150人）。这基于该种样本量和给药时间的有控制临床试验中的怀孕机率非常低（见尾注5），以及为检测大多数生殖毒性影响（其可引起临床试验中纳入WOCBP的担忧）的充分设计的初步试验的能力。WOCBP的样本量和试验的给药期限受到什么哪里是可改变怀孕机率的人群特征（如年龄、疾病）的影响。
在美国，胚胎和胎仔发育的评价可延迟至入选有可能生育并采取有效避孕措施的妇女的Ⅲ期临床试验前完成（见上述）。在欧盟和日本，除了上述所描述的情况外，完整的非临床生殖毒性试验应先于WOCBP进入试验前完成。 在所有ICH成员国，因为在重复剂量毒性试验中已评价药物对女性生殖器官的影响（尾注2），因此可以在女性生育能力研究完成前就允许WOCBP进入重复给药I期和II期临床试验。WOCBP进入大规模和长期的临床试验（如III期临床试验）则需要专门针对女性生育能力的非临床试验的支持。
在所有ICH成员国，出生前发育期生殖毒性试验应在申请上市时提交。 当未采用有效避孕措施的有可能生育的妇女（见尾注3），或妊娠状况不明的妇女入选临床试验时，所有雌性动物生殖毒性试验（参考3）和遗传毒性标准组合试验（参考10）均应在临床试验开始前完成。 11.4 怀孕妇女
在怀孕妇女入选临床试验前，应进行各项女性生殖毒性试验（参考3）和遗传毒性标准组合试验（参考10）。另外，也应对药物之前临床的安全性资料进行评估。
12．儿童临床试验
如果儿童患者入选临床试验，成人用药的安全性资料通常能够提供大部分相关信息，并应在儿童临床试验开始前获得。成人资料的适合性和范围根据药物的
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具体情况而定。在儿童应用前有大量的成人用药经验可能是不适宜的（如儿童特异性适应症）。
给药时间合适的（见表1）成年动物重复毒性试验、安全药理学核心组合试验和遗传毒性标准组合试验的结果应在儿童临床试验开始前提供。与试验中儿童用药人群的年龄和性别相关的生殖毒性试验对于提供直接毒性或生殖毒性风险信息也是很重要的（如生育力和围产期生殖毒性试验）。对于支持男性和青春期前女性的临床试验，胚胎-胎仔生殖毒性试验不重要。
只有在已有的动物和临床的安全性资料（包括与其他同类药的相互作用）被认为不足以支持儿童试验时，才应考虑进行幼年动物毒性试验。一种相关动物（最好为啮齿类）的数据就足够了。若经科学的评估，非啮齿类动物的数据也属可行。如果幼年动物试验被认为对于进行特殊试验是重要的，则应在该儿童临床试验开始前完成。
通常，幼年动物毒性试验被对在儿童人群中进行短期的药代动力学试验（如1-3次给药）无重大参考价值。
在考察有效性和安全性的短期多剂量试验之前,应根据药物适应症、儿童人群的年龄，以及来自于成年动物或人体暴露的安全性资料，考虑提供幼年动物试验结果的必要性。
关于是否要进行幼年动物毒性试验以及进行的时间的决定（若需进行），与临床试验给药时间相关的试验受试者年龄（如儿童发育期间的试验）是最重要的考虑因素之一。
在需进行幼年动物毒性试验的情况下，该试验应在儿童患者长期临床试验开始前完成。
有这样的情况，当儿童人群是最主要的人群时，已有的动物试验说明药物可能有对靶器官发育有影响（毒理和药理）。有时，需进行幼年动物长期毒性试验。需采用合适的年龄和动物种属以及选择合适的能反映对发育影响的试验时间（如犬12个月或啮齿类动物6个月）进行试验。12个月的试验时间可以涵盖犬的整个发育周期。对于任何一个物种，有时这种试验设计可以用标准长期毒性试验结合单独幼年动物毒性试验的设计代替。
在儿童临床试验的长期暴露前应评估进行致癌性试验的必要性。但是，除非
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有引起明显担忧的原因（如在多剂量试验中的遗传毒性证据、或者基于机制考虑的前体致癌剂的风险、或者一般毒性试验中发现），为支持进行儿童临床试验并不要求进行致癌性试验。 13．免疫毒性
如ICHS8指导原则（参考14）所述，所有新的人用药物，均应用标准的毒性试验和当基于证据评估需进行附加的免疫毒性试验（包括来自标准毒性试验中的免疫相关信号）对产品潜在免疫毒性进行评价。如果有进行附加的免疫毒性的需要时，这些试验应在大量患者应用（如Ⅲ期）前完成。 14．光毒性
与人体暴露相关的光毒性试验是否需进行或进行的时间安排受以下影响：（1）分子的光化学特征（光吸收和光稳定性）；（2）化学相关性化合物的潜在光毒性的信息；（3）组织分布；和（4）提示有光毒性的临床和非临床结果。 根据药物的物理/化学性质（光反应性、光谱吸收特征和药理类别/SAT），应进行初步的光毒性潜力评价。如果评价提示有潜在的光毒性风险，在其后的临床试验中应采用保护措施。其后，为进一步提供人用风险信息应进行药物的皮肤和眼睛分布的非临床评价。如果需要，应在大样本受试者应用（Ⅲ期）前进行光毒性潜力的实验评估（非临床、体外或体内，或临床）。
或者，在非临床或临床试验中进行光毒性潜力的直接评估。若此试验结果为阴性，眼睛/皮肤分布初步评估试验和临床保护措施则无必要。
如果光毒性评估显示可能有光致癌风险，这个对患者的风险可以由适当的保护措施（包括在知情同意书和上市产品信息内包含警告性语句）来控制。（尾注6）
15．非临床依赖性
对于有脑组织分布和产生中枢神经系统作用的药物，无论其治疗的适应症是什么，均应进行依赖性评估。非临床试验可支持临床依赖性评估试验的设计，药物管理当局的分类/清单和药物标签撰写。有些地区的指导原则可用于指导支持特异性的依赖性评估试验设计的非临床试验。
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在药物开发进程中早期收集非临床资料对于确定依赖潜力的初步表现是有用的。这些初步表现可在人首次用药前获得，包括用以确定作用时间的PK/PD特征、与已知依赖性药物化学结构的相似性、受体结合特征、在体非临床试验中的行为药理/临床症状。当这些早期试验显示药物无依赖性潜力时，可能无需在非临床依赖性敏感模型上进行深入试验。如果该活性物质已显示与已知依赖性方式相关的表现，或当该活性物质有一全新的作用于中枢神经系统的机制时，推荐进行深入的非临床试验以支持大规模的临床试验（如Ⅲ期）。
当药物在啮齿类动物上的代谢特性、药物作用靶标、药物毒性与人体上的一致时，非临床依赖性评估可在啮齿类动物上进行。灵长类动物仅用于当有明确的证据表明灵长类动物可预测人体依赖性且啮齿类模型不合适等限制性情况。为评估依赖性潜力通常完成三个试验：药物鉴别试验、自身给药试验以及依赖/戒断性评估。当进行试验时，药物辨别试验、自身给药试验应单独进行。依赖/戒断性评估可合并于重复给药毒性试验恢复期亚组设计中。对于这些非临床依赖性试验，可以采用一个数倍于拟临床最高暴露量的最高血浆浓度的剂量。 16. 其他毒性试验
若产品或类似产品已有的非临床或临床数据表明可能有特殊的安全性担忧，附加的非临床试验（如鉴别生物标记潜力，提供作用机制的认识）就是有必要的。 杂质和降解产物的控制见ICH Q3A和Q3B（参考12和参考13）。如果需要特殊的试验来控制一个杂质或降解产物，那么通常这些试验在III期临床前完成即可，除非有变更导致明显杂质谱的变化（如新的合成路线，由制剂组分之间的相互作用形成的新的降解产物）。这些情况下，需在II期临床前完成合适的试验以支持II期临床及后续的开发阶段。 17. 复方药物毒性试验
本指导原则的本部分仅包含拟用于组合包装或单剂量制剂的联合用药(固定配比)。指导原则也适用于即使不是固定配比，但产品信息表明需要与特定药物联合用药的产品的开发，还适用于关于联合用药的临床信息很少的情况。
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