500μg）。同上述第一种试验方法类似，但是采用更少的活性PET配体。
在某些情况下，对于一个拟口服给药和已有口服给药非临床毒理试验的药物，可以采用i.v.途径进行临床微剂量试验。在该种情况下，i.v.微剂量由已有的口服给药重复剂量毒性试验（见表1或表3，其已达到充分的暴露范围）来支持。由于该给药剂量极低（即最高剂量100 μg），在这种情况下不要求考察i.v.给药的局部耐受性。若i.v.给药使用了新的溶剂，则需评估此溶剂的局部耐受性。 7.2 剂量低于治疗剂量或在拟定治疗剂量范围内的单剂量给药试验
第三种方法是，起始剂量低于治疗剂量，增加剂量至药理或预期的质量剂量范围内（见表3）。最大容许剂量基于非临床数据并进一步受到人体单剂量试验中所获得的临床信息的限制。采用非放射标记的药物、在或接近预期的药效学活性剂量时，该方法可确定药代动力学参数。该方法并不能支持临床最大耐受剂量的确定（见表1脚注a） 7.3 多剂量试验
第四、五种方法支持的多剂量临床试验见表3。这两种方法可支持14天给药剂量在治疗剂量范围内的人体临床试验，但不能支持临床最大耐受剂量的确定。
第四种方法包括啮齿类和非啮齿类两种动物的2周重复给药毒性试验（其剂量选择基于最大临床剂量时的预期AUC的若干倍暴露量）。
第五种方法包括在一种啮齿类动物上进行的2周毒性试验，以及能证实啮齿类动物的NOAEL对非啮齿类动物也是无毒性剂量的非啮类动物试验。若非啮齿类动物在给予啮齿类动物的NOAEL剂量时出现了毒性反应，临床给药需推迟知道获得有指导作用的此物种非临床数据。（通常是标准的毒性试验，见第5节） 表3支持探索性临床试验所需的非临床试验
11
临床 给药剂量 起始剂量和最大剂量 非临床 药理学 一般毒理学试验 遗传毒性/其他 一般不需进行遗传毒性方法1： 一种动物（通常是啮齿类）1）应进行体外靶点/受体性质试验，但是在临床试验申1）总剂量≤ 100 μg；（无（见标注c，d），采用毒研究； 请时应包含进行的任何给药时间间隔限制）； 代动力学的给药途径或i.v最高剂量和起始剂量可相同，但累积2）应获得在药效学相关模型试验或SAR评价； 2）总剂量≤ NOAEL的途径的延伸的单剂量毒性总剂量不得超过100 μg 上进行的合适的主要药理学对于高放射性药物（如1/100并≤药理活性剂量的试验。最大给药剂量为描述（作用方式和/或效果），PE显像剂），应提交合1/100（i.v.用mg/kg计，口1000倍的临床剂量（i.v.用以支持人体剂量选择； 适的药代动力学和放射服用mg/m2计）； mg/kg计，口服用mg/m2计） 量评估资料； 方法2： 1）总累计剂量≤500 μg，在给药洗脱间隔最多给药5次（实际上6或更多次，每日最高剂量和起始剂量可相同，但或预期的半衰期）； 不超过100 μg 2）每次剂量≤100 μg； 3）每次剂量≤ NOAEL的1/100并≤药理活性剂量的1/100； 一种动物（通常是啮齿类）采用毒代动力学的给药途一般不需进行遗传毒性1）应进行体外靶点/受体性质径或i.v.途径的7天重复给试验，但是在临床试验申研究； 药毒性试验。有血液学、请时应包含进行的任何2）应获得在药效学相关模型临床生化学、尸检及组织试验或SAR评价； 上进行的合适的主要药理学病理学数据。最大给药剂对于高放射性药物（如描述（作用方式和/或效果），量为1000倍的临床剂量PE显像剂），应提交合以支持人体剂量选择； （i.v.用mg/kg计，口服用适的药代动力学和放射量评估资料； mg/m2计） 两种动物（啮齿类和非啮Ames 试验（若Ame试齿类）采用拟临床给药途验不合适，可选择合适的径的延伸的单剂量毒性试替代试验，如抗菌药物） 验。有毒代动力学、血液1）起始剂量应基于在最敏感动物种属1）应进行体外靶点/受体性质第三种方法：剂量低于治上观察到的毒性反应并综合考虑药理研究； 疗剂量或在拟定治疗剂量学活性剂量。若能获得，可参考各方2）应获得在药效学相关模型范围内的单剂量给药试验 的关于起始剂量选择的指导原则； 上进行的合适的主要药理学12
临床 给药剂量 起始剂量和最大剂量 2）在动物上的所有相关毒性反应预期在人体上可监测及可逆转的情况下，最高剂量可以是在敏感种属的生1/2NOAEL暴露量。 非临床 药理学 一般毒理学试验 遗传毒性/其他 描述（作用方式和/或效果），学、临床生化学、尸解及以支持人体剂量选择； 组织病理学数据。在这种3）安全药理学核心组合试验情况下最高剂量应是(见第2节) MTD、MFD或限制剂量（见1.5节） 起始剂量： 1)在两种动物种属均有毒性的情况下，需遵从合适的各方指导原则； 2）两种动物种属均无毒性（即NOAEL是最高给药剂量且给药剂量无其他限制，如不是MFD），或仅在一种种属方法4： 上发现毒性反应时，临床起始剂量应不超过14天的，给药剂量是用于预测临床AUC值（基于种间在治疗剂量范围内的试PK或模型或mg/m2转化）的NOALE验，不能用于评估临床最暴露量时的AUC的1/50(NOAEL较低大耐受量。 的物种) 最大剂量： 1）两种动物种属均无毒性，临床最大剂量不超过两种种属在最高剂量时的其中暴露更低者的1/10（AUC）。 2）仅在一种种属上发现毒性反应时，临床最大剂量应不超过出现毒性反应1）应进行体外靶点/受体性质研究； 2）应获得在药效学相关模型啮齿类动物和非啮齿类动上进行的合适的主要药理学物的标准的2周重复给药描述（作用方式和/或效果），毒性试验，其剂量选择基以支持人体剂量选择； 于最高剂量时的预期临床3）安全药理学核心组合试验AUC的若干倍暴露量。 (见第2节)，剂量应与毒理学试验剂量一致； 1）Ames 试验（若Ame试验不合适，可选择合适的替代试验，如抗菌药物）； 2）一项在哺乳动物系统中的染色体损伤试验（体内或体外）。 13
临床 给药剂量 起始剂量和最大剂量 种属的NOAEL，或未出现毒性反应种属最高剂量时AUC的1/2，选其中较低值 3）在两种动物种属均有毒性的情况下，最大临床剂量应基于标准风险评估程序，在某些特殊情况下，可考察出临床MTD。 非临床 药理学 一般毒理学试验 遗传毒性/其他 a． 一般毒性试验应符合GLP；
b． 基因毒性试验的设计和剂量选择见参考文献10；
c． 通常，延伸的单剂量毒性试验应评估给药后血液学、临床生化学、尸检和组织病理学数据（通常评价对照组和高剂量组，除非高剂量组无因给药出现
的病理学变化），2周后进一步评估迟发毒性和/或恢复。对于啮齿类动物，通常对给药后1天每组每性别10只、第14天每组每性别5只动物进行评价。对于非啮齿类动物，通常对给药后2天天每组每性别3只，第14天每组每性别2只动物进行评价；
d． 14天用于评估恢复和/或迟发毒性单剂量试验可支持微剂量试验。此剂量水平不一定要高剂量，但应至少为临床剂量的100倍； e． 在缺乏临床不良反应作用的情况下，如果毒理学结果在人体上预期可监测、可恢复以及严重性较低，可以选择高于AUC的剂量。
.
14
8．局部耐受性试验
将采用拟临床给药途径的局部毒性评价作为常规毒性试验的一部分更为合适；不推荐进行单独的试验。
为支持采用非治疗给药途径的有限制的人体给药（如单次i.v.给药以助于确定口服药物的绝对生物利用度），可以在单一种属上进行一个单剂量局部耐受性试验。当已有的毒理试验组合包含了非治疗给药途径的预期全身暴露（AUC 和Cmax)时，局部耐受性试验的终点指标可限于临床症状、应用部位肉眼检查和镜下检查。局部耐受性试验设计形式不是一定的，但要与临床试验类似。
对于由口服毒理试验组合（见第7节）支持的一个i.v.微剂量试验，无需进行局部耐受性评价，除非其中使用了新溶剂，则此溶剂应进行局部耐受试验。
对于非肠道给药产品，合适时应在在大样本患者暴露（如Ⅲ期临床试验）前评估非目标注射部位的局部耐受性。在不同的地区这些试验方法有所不同。美国不做要求（一个例外的例子是鞘内硬膜外给药途径）。日本和欧盟要求i.v.要做单剂量静脉旁给药耐受性，其他非肠道给药产品根据具体情况具体分析。 9．遗传毒性试验
基因突变试验通常被认为足以支持所有的单剂量临床试验。支持多剂量临床试验需进行额外的在哺乳动物系统中的染色体损伤试验（参考10）。完整的一组基因毒性试验应在II期临床开始前完成。
若出现阳性试验结果，应进行评价以及可能需进行进一步试验（参考8），以确定是否还适合继续对人体给药。
第7节讨论了支持探索性临床试验推荐的遗传毒性试验方法。 10．致癌试验
需进行致癌试验的情况见ICH S1（参考11）.如果根据临床适应症推荐进行致癌性试验，应在上市申请时完成。只有在有明显引起致癌性风险担忧原因的情况下，应提交该项试验结果以支持临床试验。只是临床试验时间长可以不用提交。 对于拟用于治疗成人或小儿的某些严重疾病的药物，若推荐进，其致癌性试验可在药物上市后完成。 11．生殖毒性试验
15