郑州，素有“中国铁路心脏”和“中国交通十字路口”之誉，地处中华腹地，九州之中，九州通衢，中国重要的经济、交通、能源、水利、通信枢纽，国家战略综合交通枢纽，母亲河万里黄河之都，河南省省会，中国建城区面积和建城区人口第十三大城市，2010年，郑州市GDP4040.9亿，位列全国第22，全市总面积7446.2平方公里，人口862.65万，辖六区四市一县、一个国家级新区郑东新区、两个国家级开发区、一个国家级出口加工区，是中国历史文化名城、中国八大古都之一、中国优秀旅游城市、国家园林城市、国家卫生城市、中华人文始祖轩辕黄帝故里、世界历史都市联盟成员城市。郑州成为省会后经过几十年的建设，城市绿化率处于中国城市前列。矗立在街道旁的法国梧桐成为城市一景，因此又被誉为“中原绿城”。 \绿城\的最权威出处：1990年，郑州市绿化覆盖面积2683多公顷，绿化覆盖率达到35.25%，居全国省会城市前列，从此，郑州就有了\绿城\的美誉。
厂址之所以选择高新区，是因为郑州高新区初步形成了以企业为主体、市场为导向、产学研结合的多层次、网络化的技术创新体系。15万平方米的高科技企业孵化基地、国家火炬计划软件产业基地、国家火炬计划河南超硬材料产业基地、国家级大学科技园等创新平台，以及以企业为母体的25个工程技术中心都先后进驻高新区。郑州大学、信息工程大学、河南工业大学、烟草研究院、机械研究所、金属制品研究院等一批在中原地区驰名的大学、科研院所也相继入驻高新区，并培育了一批具有自主知识产权的科技成果，极大促进了科技创新和科技成果向现实生产力的转化，逐步实现了经济增长方式由生产要素驱动型向创新驱动型转变。“十五”规划末，全区拥有博士近200人、硕士近1000人，企业从业人员中70%以上具有大专学历；经省科技厅认定的高新技术企业达到499家，占全省的30%,认定的高新技术产品达到795种，占全省的20%；累计获得授权的专利项目300余项，其中有100余项获得国家、省、市科技进步奖，拥有在全国具有领先水平的高新技术产品40多种，共有1000多项区内外的科研成果在高新区转化为生产力。高新区努力营造与国际惯例接轨的投资环境，已有美、日、德、英、新、韩等近20个国家和我国港、台地区在此投资，共有73家外资企业在高新区创业。
4.4销售预测、价格分析
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目前已经达到140亿美元。2008年，仅依诺肝素单品的市场销售额已经超过40亿美元；到2012年，全球肝素类药物市场规模将超过90亿美元。 近两年，由于国际市场需求强劲，肝素出口价格飞速增长，已从2008年年初的1877.03美元/公斤，上涨到今年6月份的11116.65美元/公斤，出口量和出口金额也大幅增长。
第五章 生产工艺流程设计方案：
5.1肝素钠粗品生产工艺流程---盐解法 粗品生产工艺流程图:
1、盐解：将刮好的新鲜肠粘膜，每100斤肠粘膜加入清水100斤，按肠粘膜和水的总重量，加入4%的工业盐，搅拌均匀，再加烧碱液调PH值为8--9，缓慢升温50--55度，加温时每10--20分钟加水搅拌一次，恒温2小时，注意要间隔搅拌。恒温结束后，要快速升温到96--98度，恒温10分钟，趁热捞出上层的渣子。用100目尼龙布过滤。
注意： 加盐过多会使下一步交换吸附含量超过规定，加盐过少，肝素和蛋白质分离不完全，碱性过强，会使肝素降解破坏，收率下降。同时还能使一些蛋白质溶解度增大，造成过滤困难。碱性不足造成提取液偏酸，则在高温的情况下，肝素迅速破坏，升温过急会使蛋白质早凝固，影响肝素的分解和溶出。
2、吸附：待提取液温度冷至50--55度，应检测盐浓度为3。5--5%时，即可加入5%已处理号的树脂。如树脂上含有盐水，需用清水将树脂洗净控干，方可使用。搅拌吸附6--8小时，转速60--80转/分钟为宜，搅拌须使树脂上下
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翻动，否则吸附效果差，收率低。吸附完毕，弃去上层吸附液，然后用100目的尼龙布过滤出树脂。加入提取液的树脂量：新树脂可按提取液的5--6%加入，旧树脂可按提取液的8--10％。
3、洗涤：过滤后的树脂用40度左右的温水，漂洗干净。再放入与树脂重量相等的盐溶液中(盐溶液的浓度为5%左右)洗涤10--20分钟，除去低分子肝素和一些蛋白质，然后将树脂过滤。
4、洗脱：第一次洗脱将过滤号的树脂放入浓度为20--22%的盐溶液中搅拌洗脱5--6小时，树脂和盐水的比例为1：0。7。过滤后将树脂控干进行第二次洗脱，调盐溶液浓度为16--18%，搅拌3小时以上，树脂和盐水的比例与第一次相同，过滤后的水即是药液。
5、除杂：将稀碱水加入洗脱后的药液里，要快搅慢加，调PH值为10--12搅拌2分钟，静止沉淀20小时后，抽出上层药液，下沉的是杂质，且渣子放另外桶内过滤。过滤后的药液和下次药液除杂时合并待用。
6、沉淀：将抽出除杂后的药液加入盐酸调PH值为7--7。5，即可加入酒精进行沉淀。向药液里加入酒精要快搅慢加。(由于酒精的浓度不同，因此沉淀肝素的酒精用量不等)用酒精计测量酒精度为30--35%，加盖密封，沉淀20小时。弃去废酒精收集糊状肝素。注意在抽出废酒精时，不可抽动沉淀的肝素。将多次生产的肝素钠浆收集在一起，以备集中脱水干燥。
7、脱水：将生产的肝素钠浆，用双层的确良布过滤后放入95%的酒精内浸泡20小时，加盖密封。过滤后按上述方法重复一次，使其充分的将肝素上的水分交换下来。
8、干燥：待肝素钠浆沥干后，放在不锈钢盘中烘干，用铲子来回的翻动，温度保持在50--55度，注意温度低于要求是不易烘干的，温度高于60度时会使肝素钠的生物活性下降。干燥后的肝素很易吸潮，应及时用双层塑料袋密封包装，于通风干燥处存放。
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5.2肝素钠粗品生产工艺流程---酶解法(清洁生产法) 清洁生产工艺流程图：
1.健康猪肠粘膜于50度左右PH8.5--9.0的2709蛋白酶酶解3-6h 2.升温80度左右保温30-60min
3.冷却到50度左右过滤
4.45度左右、PH6-8加入树脂，吸附8-12h 5.过滤、收集树，脂室温，清水清洗2-3次 6.洗脱16.5-18.5度盐水洗脱5次
7.合并1-3 次的洗脱液，加入80-95%酒精进行洗脱，脱水2-3 次 8.脱水后沉淀放入烘箱，80度以下烘干 9.用两层塑料包装得粗品肝素钠
具体过程：肝素钠的提取来源于猪小肠粘膜，通过2709蛋白酶酶解后得到肝素溶液，再加入氯化钠并升高温度后使猪小肠粘膜中的动物蛋白凝聚，使生成的肝素钠容易进行离子交换；采用稀氯化钠溶液洗涤后的强碱性离子交换树脂再用高浓度的氯化钠溶液洗脱，洗脱后的肝素钠在酒精溶液中沉淀、干燥制得肝素钠粗品；再将肝素钠粗品进行酸化去除酸性杂蛋白，再进行两次氧化的精制操作，制得产品的单位效价在每毫克140～150国际单位以上，而且产品为无菌、无热原产品，特别是在制备过程中没有废水污染环境.步骤：将重复利用后的树脂放入清水中浸泡，捞出滤干；将上述滤干后的树脂加入比重为23度的盐水中浸泡，过滤得到滤液，浸泡其间不断搅拌，盐水的加入量为树脂的0.7倍；将上述滤上物再加入比重为25度的盐水中浸泡，过滤得到滤液，浸泡其间不断搅拌，盐水
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的加入量为树脂的0.7倍；将滤液A和滤液B混合，加入85度的酒精直至滤液酒精度为35度为止，得到白色沉淀物为肝素钠；由于采取清水浸泡，使树脂充分扩张，又采用两次不同浓度的盐水进行浸泡，使树脂中吸附的肝素钠充分洗脱出来，既增加了肝素钠的提取量，又提高了树脂的反复吸附能力
5.3肝素钠精制工艺
本工艺采用酶解结合氧化法精制肝素，在该过程中采用低温离心技术,解决在除酸性蛋白过程中，粗品肝素钠中残留杂蛋白在纯化过程中很难被除去的缺点。在粗品肝素钠中加入胰蛋白酶对这些杂蛋白进行酶解,再结合一次氧化除杂过程,从而提高精品肝素钠的效价和效价回收率。 一、工艺流程
1、溶解
称取适量肝素钠粗品加质量分数3%左右NaCI溶液进行溶解。50℃水浴加热，用NaOH溶液调pH至8.0静置2小时，过滤除不溶性杂质。 2、酶解法除蛋白
肝素在动物体内是以肝素-蛋白质复合物的形式存在，通过酶解或盐解去除复合物的蛋白质成分，游离肝素。但在实际生产过程中，复合物的解离，蛋白质的除去是不完全的，粗品中总存在数量不等的蛋白质。粗品肝素钠必须经过精制，可以进一步去除粗品中残存的结合蛋白质，不仅因杂蛋白的去除而提高效价，而且因被“掩蔽”的肝素活性得到释放而获得较高活性。为此，利用蛋白水解酶专一水解蛋白的特点，并结合调酸除蛋白和氧化除蛋白方法,采用酶解除蛋白法，该法能在除去蛋白质时较少影响肝素总效价。
在肝素钠溶液中加入少量的胰蛋白酶，使残留在肝素中的少量蛋白质降解成小分子肽,从肝素-蛋白质复合物中解离出来，再结合调酸碱和氧化法除蛋白,制得精品肝素钠的效价和效加回收率均有不同程度提高。
酶解反应条件：蛋白酶加入量0.05%， pH 7~9， 温度40℃，反应时间5h。 3、调酸除蛋白
在调酸除蛋白过程中，为防止肝素失活,加入亚硫酸氢钠作保护剂。在低温下离心脱除蛋白。
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