2、KRAS/NRAS/HRAS基因：为RAS基因家族成员，与肿瘤的发生发展密切相关。尤以KRAS基因与人类肿瘤的发生发展关系最为密切。
RAS基因改变主要为点突变和基因扩增，点突变以第11、12、13、59、61密码子多见，其中KRAS以第12密码子突变最为常见。NRAS突变多发生在以第61密码子，这些密码子编码的氨基酸是Ras蛋白与GTP酶活化蛋白（GAP）作用的位点。突变导致Ras-GTP处于持续激活状态，引起细胞恶性增殖和转移。 吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗和帕尼单抗是目前常用的EGFR靶向药物。KRAS第12、13、61密码子和NRAS第61密码子的突变与西妥昔单抗、帕尼单抗及EGFR-TKIs的耐药有关。携带KRASp.G13D突变的转移性结直肠癌患者能从一线西妥昔单抗联合化疗治疗中获益，获益程度与野生型患者相仿。 3、BRAF基因：该基因编码MAPK通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，该酶可将信号有Ras转导至MEK1/2，从而参与细胞功能的调控。BRAF突变可见于多种恶性肿瘤如结直肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤等。结直肠癌的BRAF突变率为15%，其中90%以上为p.V600E突变，并与KRAS突变互斥。 研究显示转移性结直肠癌患者KRAS及BRAF突变与耐药间的关系发现帕尼单抗或西妥昔单抗对有BRAF突变的KRAS野生型患者无效，治疗有效的患者未发生BRAF突变。KRAS突变可能导致30-40%结直肠癌患者对EGFR靶向治疗无效，而KRAS野生型患者发生BRAF突变，可导致10-15%患者发生耐药。
50%黑色素瘤患者存在BRAF基因p.V600E活化突变，研究显示BRAF基因p.V600E突变阳性黑色素瘤患者使用Vemurafenib（RG7204）总缓解率达52.3%。
4、PIK3CA基因：PI3Ks（磷脂酰肌醇3-激酶）是一组蛋白多聚体，由IA和IB两个亚基组成，其中IA
是由p110催化亚单位和p85调节亚单位组成的异源二聚体，p110α催化亚单位由PIK3CA基因编码。 PIK3CA基因突变可见于多种恶性肿瘤如结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等，乳腺癌突变率达40%，PIK3CA点突变可发生与多个外显子中，4/5位于螺旋区（外显子9）和激酶区（外显子20）。PIK3CA突变与多种靶向药物耐药相关，如曲妥珠单抗、西妥昔单抗等。
5、PTEN基因：磷脂酶和张力蛋白同源物（PTEN）由抑癌基因PTEN编码，是一种3、4、5-三磷酸肌醇磷酸酶。PTEN可负向调控PI3K、MAPK及FAK等信号通路，在细胞生长、凋亡、粘附、浸润及迁移等方面发挥重要作用，与肿瘤的发生发展密切相关。肺癌患者发生PTEN功能缺失可引起AKT激活，导致EGFR突变型患者对厄洛替尼产生耐药。PTEN低表达的肺癌患者接受曲妥珠单抗/EGFR单抗/EGFR TKI疗效预后较差。
6、AKT基因：AKT也称PKB，蛋白激酶B。参与调节细胞的凋亡与存。AKT以失活状态存在于胞质，可被PI3K激活并发生移位，再作用于相应的底物蛋白。
具有临床治疗前景的以AKT为靶点的有：（1）、变构抑制剂：如MK2206、MK2206联合MEK抑制剂AZD6244用于治疗NSCLC。（2）、磷脂酰肌醇（PIP3）类似物，与PIP3竞争性结合AKT，阻止其移位至细膜并被激活。如Peifosine治疗乳腺癌、头颈部癌疗效显著；Peifosine联合放疗、吉西他滨、紫杉醇及单独应用治疗复发性乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤尚在临床二期试验进行中。（3）、靶向AKT的ATP结合位点抑制剂：可竞争性抑制ATP结合位点。目前GSK2141795联合GSK1120212的Ⅰ期临床试验也在实验进行中。 7、GMEK基因：MEK（有丝分裂原激活蛋白激酶）可分为MEK1和MEK2，是RAS-RAF-MEK-ERK通路中重要
的信号分子，在细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化、肿瘤发生等方面发挥重要作用。
进入临床试验的药物有：口服的MEK抑制剂CI-1040用于治疗结肠癌、NSCLC、乳腺癌或胰腺癌已经进入Ⅱ期临床试验。
8、mTOR（哺乳动物雷帕霉素蛋白）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K/Akt通路蛋白激酶，mTOR活化与肿瘤发生密切相关。
mTOR特异性抑制剂其中的雷帕霉素和依维莫司已用于临床肿瘤治疗，雷帕霉素对由于PTEN失活二导致P13K/AKT/mTOR信号通路被激活的肿瘤治疗疗效较好。依维莫司是雷帕霉素的衍生物，是一种口服的mTOR抑制剂。AP-23573是一种小分子mTOR抑制剂，FDA已批准用于软组织肉瘤和骨肉瘤。其他雷帕霉素衍生物对肾癌、乳腺癌及NSCLC疗效显著。
二、HER2通路及靶标：人类表皮生长因子受体2由原癌基因HER2编码，具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是表皮生长因子受体（HER）家族成员。在肿瘤发生和胚胎发育中发挥重要作用。包括HER1（EGFR）HER2、HER3、HER4.受体间可形成同/异源二聚体，诱导酪氨酸激酶活化，从而引起细胞内信号级联反应，导致下游信号的激活，刺激细胞增殖、发育、分化、迁移及肿瘤形成。HER2介导的胞内信号途径主要包括MAPK和PI3K/AKT途径，这些信号通路上的关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PIEN。
HER2基因：在许多上皮来源的中过度表达，乳腺癌25-30%、卵巢癌25-32%、原发性肾细胞癌30-40%等。作用于HER2的靶向药物如曲妥珠单抗1998年FDA批准上市、拉帕替尼是EGFR和HER2可逆性双重抑
制剂，2007年FDA批准上市用于乳腺癌治疗。
三、FLT3通路及靶标：是Ⅲ型酪氨酸激酶受体（RTKⅢ）家族成员。正常情况下FLT3在骨髓、胸腺、和淋巴结的造血祖细胞中受限表达。FLT3L具有显著活化造血干细胞的功能，被认为是干细胞生长因子。当FLT3配体（FLT3L）与FLT3结合，发生二聚体化，酪氨酸残基自身磷酸化激酶，从而激活RAS，进一步激活下游的信号分子和RAF、MAPK、ERK激酶，位于FLT3通路色关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAF、NRAF、MEK1、PI3K和PTEN。
FLT3基因：FLT3在恶性血液病如70-100%的急性髓系白血病（AML）急性淋巴性白血病、部分T-ALL与慢性粒细胞白血病急性变期表达常增高。FLT3/ FLT3L在淋巴细胞增殖中可发挥重要作用。
四、PDGFR通路及靶标：人血小板衍生生长因子受体（PDGFR）单链跨膜糖蛋白属于Ⅲ型酪氨酸蛋白蛋白激酶家族，分布于人体组织，如平滑肌细胞SMC、成纤维细胞、内皮细胞、神经胶质细胞、软骨细胞等。 PDGFR基因：目前靶向PDGFR的酪氨酸激酶抑制剂由舒尼替尼、索拉菲尼，此类药物可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长。可通过抑制PDGFR和VEGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤生长。
伊马替尼对胃肠间质瘤、脑瘤、黑色素瘤有效；PDGFRα外显子18及12发生突变的多数GIST患者对伊马替尼敏感。PDGFRα外显子18的p.D842V突变会导致GIST对伊马替尼原发耐药。
五、KIT通路及靶标：KIT受体也称CD117，是Ⅲ型酪氨酸激酶，分布于细胞表面，其配体为干细胞因子。KIT受体与配体SCF结合后，通过形成二聚体，激活下游信号，包括Ras/Raf/MAPK通路，Akt/PL3K
通路。最终活化胞浆内的转化因子，从而调节基因表达，控制细胞生长和增殖。
KIT基因：正常情况下KIT蛋白在SCF的参与作用下活化。若KIT基因发生突变，KIT蛋白活化不需要配体SCF参与，从而引起肿瘤细胞的持续增殖，并导致凋亡信号通路的失控。KIT基因突变可导致恶性肿瘤的发生，包括AML、GIST和睾丸癌等。伊马替尼已上市用于KIT靶向治疗。超过80%的胃肠间质瘤患者携带KIT基因突变，其中外显子11突变率达67%，该类患者伊马替尼靶向治疗效果显著。外显子9突变者次之，野生型效果差，KIT外显子17的p.D816V突变与伊马替尼耐药有关。
六、FGFR通路及靶标：成纤维细胞生长因子受体，属于受体酪氨酸蛋白激酶。该家族成员包括：FGFR1、FGFR3和FGFR4。在结合成纤维细胞生长因子（FGF）后，自身发生二聚化和磷酸化，最终激活多种信号通路，如JAK/STAT、磷脂酶Cγ（PLCγ）、PI3K及MAPK。这些通路在肿瘤生长和血管发生过程中有重要作用，可调节细胞趋化应答、分化、分裂等过程，对神经细胞和成纤维细胞的发育也起着重要的调节作用。信号转导通路的关键因子由AKT、BRAF、KRAF、HRAF、NRAF、PIK3CA、PTEN。
FGFR基因：发生突变或者配体/受体过表达均会导致其持续激活，与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关，在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中发挥重要作用。肺癌、肝癌、脑胶质瘤、横纹肌肉瘤、白血病、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等都存在FGFR信号通路的持续激活。FGFR通路是抗肿瘤药物的重要靶点，该类药物的研发愈发重要。
七、HGF/MET通路及靶标：肝细胞生长因子受体，由原癌基因c-Met编码，一种酪氨酸激酶受体，主要分布于上皮或内皮起源细胞的细胞膜。该信号通路在细胞迁移、凋亡、增殖、分化方面发挥重要作用，可