药物制剂工程原理与设备
第一章 绪 论 第一节 课程概述
现代工业化生产中，生产出优质合格的药品，必须具备三个要素。(▲) （1）人的素质；
（2）符合GMP的软件：如合理的剂型、处方和工艺、合格的原辅材料、 严格的管理制度等； （3）符合GMP的硬件：优越的生产环境与生产条件、GMP厂房、设备。 第二节 药物制剂的基本特点 ?药物制剂的特殊性(▲) ?强制性消费 第三方选择消费 第三方付费 无价性和唯一性 ?质量绝对性、效用相对性和检验的局限性
中国药品质量管理体系(▲) 1.药品监督管理的特征 （1）药品监督管理的行政主体是享有主管权的国务院药品监督管理部门，还有工商行政部门、物价主管部门等。 （2）药品监督管理的对象是作为行政相对方的公民、法人或其他组织。 （3）目的是保证药品质量，维护人民身体健康和用药的合法权益。
（4）内容主要是对药品质量和企事业单位保证药品质量的体系和管理进行监督。 2.药品质量管理体系的范围和分类
GLP → GCP → GMP GSP → GUP → GAP GLP:药品非临床研究质量管理规范
GCP:药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）
GMP:药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice for Drugs，GMP）
GSP:药品经营质量管理规范（Good Supply Practice for Pharmaceutical Products，GSP） GAP:中药材生产质量管理规范（Good Agricultural Practice，GAP） 第三节 制药机械设备 （一）分类
按GB/T15692（制药设备产品基本属性)分为8类。(▲)
（1）原料药设备及机械：如中药、生物制药、化学制药设备等。（2）制剂机械。（3）药用粉碎机械。（4）饮片机械，如洗、润、切、烘等。（5）药用纯水设备，如去离子水、注射用水设备等。（6）药品包装机械，铝塑包装机、瓶装机等。（7）药物检测设备，崩解仪等。 （8）制药辅助设备，真空泵、空压机等。 制药机械国家和行业标准分类目录(▲)
1.原料药设备（L）2.制剂机械（Z）3.纯水设备（S）4.粉碎机械（F）5.饮片机械（Y） 6.包装机械（B）7.药检设备（J）8.其他（Q） 第四节 GMP与制剂生产设备 二、 GMP的主要内容 1、GMP概念(▲)
《药品生产质量管理规范》又称《最佳生产工艺规范》
英文名：Good Manufacturing Practices for Drug，简称GMP。 GMP的基本点
要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、 混杂污染和交叉污染。 GMP的中心指导思想
任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。必须强 调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保 药品质量。
人员
GMP— 硬件：厂房与设施、设备
软件：组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记 录、教育等。 其主要的内容概括起来有以下几点：(▲)
? 训练有素的生产人员、管理人员 合适的厂房、设施、设备 ? 合格的原辅料、包装材料 经过验证的生产方法 ? 可靠的监控措 完善的销后服务 （2）GMP附录内容
表1 洁净室（区）的空气洁净度级别表
附录同时对洁净室（区）的管理做了下列要求。 ? 洁净室（区）内人员数量应严格控制。
? 洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施。 ? 100级洁净室（区）内不得设置地漏，不应裸手操作。
? 10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。 ? 100000级以上区域的洁净工作服的洗涤、干燥、整理。 ? 洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁。 ? 洁净室（区）卫生工具清洗、消毒、存放。
? 洁净室（区）尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定。 ? 洁净室（区）的净化空气的使用。
? 空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。 3、部分国家和组织GMP空气洁净度等级的比较(▲)
第三章 药物制剂工程基本技术与设备 第一节 固体药物原料的加工技术与设备
一、 粉碎的目的、机理及方法 1.粉碎效果:
粉碎度是指固体药物粉碎后的细度. N=D/d
D : 未经粉碎前药物平均直径 d : 已粉碎药物平均直径
●粉碎度与粉碎后的药物颗粒平均直径成反比. 粉碎度越大,颗粒越小. ●对于药物的粉碎度的掌握,应根据制剂需要、药物的性质、使用需要等决定.
●过度的粉碎不一定合乎实用。易溶药物、缓释片、有不良臭味、刺激性药物不应粉碎过细. 2.粉碎机理
物质分子间的引力叫做内聚力.
● 粉碎是利用外加机械力部分破坏物质分子间的内聚力,达到粉碎的目的. ● 固体药物机械粉碎的过程,是用机械方法增加药物的表面积. ●药物粉碎所需外力由药物的性质、结构而定
如果已达到要求的细粉末继续留在粉碎机内,就会在粗粒中间缓冲,消耗大量的机械能(称为缓冲粉碎),同时也产声大量的过细粉末.因此在粉碎操作中,必须随时分离细粉. 3.粉碎方法及粉碎作用力分析 (1)粉碎方法
①干法粉碎: 先干燥,再粉碎.干燥温度一般不超过80℃. 根据药物性质不同,干法粉碎分为混合粉碎和单独粉碎.
②湿法粉碎: 是指在药物中加入适量水或其它液体进行研磨粉碎的方法.通常液体的选用是以药物遇湿不膨胀,两者不起变化不妨碍药效为原则. 如：“水飞法”。 (2) 粉碎作用力分析:
粉碎时,对待物的作用力主要有截切、挤压、研磨、撞击(包括锤与捣碎)和劈裂. 例: 粗粉碎——撞击和挤压 细粉碎——截切和研磨
坚硬 ——撞击和挤压 韧性 —— 研磨 脆性 —— 劈裂
4.筛分
? 筛分系指将粉碎后的药料粉体通过筛孔性工具分成不同粒级粉体的操作过程。 ? 药筛可分为编织筛与冲眼筛两种。 《中华人民共和国药典》对药筛的规定
《药典》(2005年版)一部对筛的标准规定是以筛孔内径大小为根据的。共规定了九种筛号，一号筛的筛孔内径最大，依次减小，九号筛的筛孔内径最小。
其中六号筛：筛孔内径150±6.6um 筛目100（孔/吋）
二、粉碎设备
根据粉碎作用原理分类：
1.辊式破碎机 2.外向锤击式粉碎机 3.机械冲击式粉碎机(单转子冲击式破碎机、万能粉碎机) 4.研磨机 5.气流粉碎机
1.辊式破碎机(▲)
? 工作部件是两个平行的辊子，一个安装在固定轴承上，另一个支撑在活动轴承上。两个辊子旋转方向
相反、速度相等。物料进入两个辊子之间，在物料和辊子间的摩擦力作用下，物料被辊子夹住受挤压而破碎，破碎后物料由下部排出。可用于粗碎、中碎、细碎和粗磨。具有工作平稳、振动较少、过粉碎较少的优点。中药的果实采用辊式破碎机较好，对潮湿、有粘性以及含丰富纤维的药材不宜采用。
2.锤击式粉碎机
原理:系利用高速旋转的钢锤借撞击作用而粉碎物料的一种粉碎机.
适用性:此种粉碎机适用粉碎干燥、性脆易碎的药物或作粗粉碎之用.粘性药料则不适宜，因容易堵塞筛板及粘附于室内.
影响锤击式粉碎机粒径大小的因素: 粉碎粒子的运动受离心力与重力的影响 ①转盘转速(筛孔一定) 转速越高,所获粒径越小
②筛网厚度(转速和孔径一定) 在一定的转速和孔径的条件下筛子的厚度越厚, 所得粒径也越小. 粉碎机底部的筛子由金属板开孔而成、圆形筛孔多用于纤维粉碎、人字形筛孔宜用于结晶粉碎 3.机械冲击式粉碎机
万能粉碎机（齿式）(▲)
由固定的齿圈与转动的齿盘的高速相对运动，对药物进行粉碎。
药物在急剧运行过程中受到离心力的作用而产生撞击及钢齿间的劈裂、撕裂与研磨的作用。 由于它适宜粉碎各种干燥的非组织性的药物、中药的根、茎、皮等，故有“万能”之称 。
（a）机身 （b）全套装置
图3-8 万能磨粉机
(1.入料口 2.钢齿 3. 环状筛板 4.出粉口 5.加料口 6.水平轴 7.抖动装置 8. 放气袋) 万能粉碎机操作事项：
? 操作时应先关闭塞盖，开动机器空转，待高速转动时再加入欲粉碎的药物，以免阻塞于钢齿间，增加
电动机起动时的负荷。
? 加入的药物应大小适宜，必要时预先切成段块。但由于高速，故粉碎过程中会发热，而不宜用于含有
大量挥发性成分的药物和具有粘性的药物。
4.研磨机
研磨机是通过研磨体、头、球等介质的运动对药物进行研磨，成为超细粉或粉浆的机器。 常用的有球磨机、乳钵研磨机等。 球磨机(▲)
球磨机是由不锈钢、生铁或瓷制的圆筒，内装一定数量和大小的圆形钢球或瓷球构成，磨球密度约为2.4g/cm3。 物料在球磨的圆筒内受圆球的连续研磨、撞击和滚压作用而碎成细粉。 图A5 球磨机工作原理
? 若球罐缓慢转动时，各层磨球有相对运动，称为滑落。
? 球罐转速的增加，表层球沿着外层球向下泻落，泻落时对物料的粉碎主
要是研磨作用。
? 转速提高后，一部分磨球随罐体上升至更高的高度，然后沿抛物线抛落，此时物料的粉碎是冲击和研
磨联合作用 。
? 若球罐转速过慢或过快均会减弱甚至失去粉碎作用
图3-9 球磨机在不同转速下圆球运转情况
a.转速适当 b.转速太慢 c .转速太快 临界转速Nc： Nc= 0.705/ D1/2（r/s）
? D为球罐直径mm。
? 罐体的转速通常取Nc的60％～80％。此时罐内磨球的运动以泻落与抛落为主。 ? 磨球直径一般使用 D20～100mm。
? 罐内磨球充填率一般为28％～35％（干法粉碎）或40％～50％（湿法粉碎），罐内加料体积以充满球
间空隙为宜。 ? 常用于剧毒药物、贵重药物、吸湿性或刺激性强的药物，亦可用在无菌条件下无菌药物的粉碎和混合。 粉碎过程易对药物产生的不良影响
1.对多晶形药物粉碎后，晶形受到破坏，引起药效下降或出现不稳定晶形。 2.产生热效应可使热不稳定药物发生降解。
3.因表面积增大而使表面吸附空气增加，易氧化药物发生降解。 4.制剂中难溶性药物的释放-吸收与药物的分散状态极为密切。
因此，实际生产中应根据药物的性质，采用合适的粉碎机，已达到一定的粉碎程度。
5.制剂用筛分机
? 制剂中固体粒子的粒度《中国药典》分为六级：最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉。 ? 对各种剂型的粒度药典也作了规定，如制备丸剂的药粉应通过六号筛；外用散剂应通过七号筛；冲剂
的颗粒一般应通过一至三号筛，通过四号筛者不应超过全量的5%； ? 片剂的原辅料经80～100目筛网筛除粗粒，软材经14～16目筛网制颗粒，干燥颗粒经12～14目筛网
整粒，并经40～60目筛网去除细粉。
振动筛具有密闭操作，粉尘飞扬少；物料分道筛出，操作方便；振动噪声低的优点. 旋转筛操作方便，适应性广；筛网更换容易；对中药细粉筛分效果较好.
三、配料与混合
固体粉粒的混合—般有以下三种形式: 对流混合 扩散混合 剪切混合
1.槽形混合机(▲) (容器固定型混合机) ( 1.混合槽、2.搅拌桨、3.蜗轮减速器、4.电机5.机座等构成 ) 性能及特点
? 一般用在称量后，制粒前的混合，与摇摆式颗粒机配套使用，目的是使物料达到均匀的相互分布，以
保证药物剂量准确。
? 主电机带动搅拌桨旋转。由于桨叶具有一定的曲线形状，在转动时对物料产生各方向的推力，使物料
翻动，达到均匀混合的目的。副电机可使混合槽倾斜105°，使物料倾出。 ? 一般装料约占混合槽容积的80%。
缺点 搅拌效率低、混合时间长；搅拌轴两端的密封件容易漏粉；搅拌时粉尘外溢、污染环境、对人体健康