答案部分
第八章 抗生素 一、单项选择题
1) A 2) D 3) C 4) B 5)A 6)D 7) C 8)C 9) B 10) B 二、多项选择题
1) ABD 2) ACE 3) BDE 4) AE 5) ACE 6) ACE 7) AD 8) AB 9) ABE 10) AB 三、问答题
1) 天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。
在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。
在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。
2) 由于红霉素分子中多个羟基及9位上羰基的存在，因此在酸性条件下不稳定，先发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合，进一步反应生成红霉胺和克拉定糖而失活。 -近年来在研究红霉素半合成衍生物时，均考虑将C-6羟基和C-9羰基进行保护，开发出一系列药物。(1)将9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到罗红霉素；(2)将C -9上的肟还原后，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛进行反应，形成噁嗪环，得到地红霉素；(3)将红霉素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N一甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得第一个环内含氮的15元环的阿奇霉素；(4)在9位羰基的a位即8位引入电负性较强的氟原子，即得氟红霉素；(5)将C-6位羟基甲基化，得到克拉霉素。
3) 由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服。通常将其做成钠盐或钾盐注射使用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强，β-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂，使用前新鲜配制。
CHCONH2NOSCH3CH3COOH4)β-内酰胺环结构不稳定，环中羰基和氮的孤对电子不能共轭，易受亲
核或亲电试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。
5) 四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶
性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。 6）抗生素按化学结构分类:β-内酰胺类抗生素（青霉素）,四环类抗生素（金霉素）,氨基糖苷类抗生素（链霉素）,大环内酯类抗生素（红霉素）多烯/多肽类抗生素（万古霉素）和其它（氯霉素）。
第九章 化学治疗药 一、单项选择题
1) A 2) C 3) B 4) D 5)C 6)B 7) C 8)A 9) B 10) A 11)B 12)A 13)A 14)B 二、多项选择题
1) ABCD 2) AB 3) ABCD 4) ABD 5) AB 三、问答题
1) 喹诺酮类抗菌药物的中枢毒性主要是由哌嗪基团与GABA受体结合所致，因此应对此部分结构进行修饰，使极性增大，药物不能进入血脑屏障。 2) 抗疟药物源于天然产物奎宁，通过对其研究改造得到一系列抗疟药物，特别是从其发现起易代谢部位，对此部位进行封闭得到更好的抗疟药物。此外，简化天然产物结构也得到较好抗疟药物，如青蒿素。
第十章 利尿药及合成降血糖药物 一、单项选择题
1) E 2) C 3) C 4) D 5)C 6)B 7) E 二、多项选择题
1) ACDE 2) ABCD 3) BCD 4) BC 5) ACD 三、问答题
1) 磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。这些取代基导致药物的体内代谢过程不同。如第一代磺酰脲类的苯环对位多带有甲基、氯、乙酰基等基团，主要代谢方式是这些基团的氧化。Tolbutamide分子中的对位甲基，易氧化失活，持续作用时间为6～12小时，属短效磺酰脲类降糖药。Tolazamide也是二步氧化成羧酸失活，但其代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，因此Tolazamide的作用时间较Tolbutamide长，为6～18小时。Chlorpropamide的对位氯原子不易代谢失活，半衰期较长，持效时间可达24～60小时。Acetohexamide的代谢方式有所不同，其对位羰基首先在肝脏被还原成仲醇，使降糖作用增强2.5倍，作用时间也较Tolbutamide长。而大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中，苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要方式是脂环的氧化羟基化而失活。以Glibenclamide为例，其主要代谢产物是仍具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲。 2)
第十一章 激素 二、单项选择题
1) D 2) C 3) B 4) A 5)A 6)D 7) A 8)C 9) A 10) C 11)C 三、多项选择题
1) ABC 2) CDE 3) BCD 4) BCE 5) ACD 6）BCD 四、问答题
1) 二者都有抗炎作用，都能产生钠潴留排钾的副作用，引起浮肿，这是蛋白质分解作用而导致的体内氮成分减少和肾上腺萎缩。这些严重的副作用就影响了临床的应用。因此希望通过结构改造除去或减轻副作用，并增强抗炎作用。科学工作者进行了大量的研究，在可的松和氢化可的松分子的C1或C2位引入双键，分别得到泼尼松和氢化泼尼松。二者的抗炎作用较母体相应提高了3～4倍，副作用减少。以后相继发现在C6α引人甲基或卤索，C9α引入卤素、C16α引入羟基或甲基均可增强抗炎作用和去除盐潴留作用。例如6。甲基氢化泼尼松，抗炎和增强肝糖元的作用较氢化泼尼松增加三倍；6α氟氢化泼尼松的作用增加3～4倍，且没有钠潴留作用，适宜长期服用。氟羟氢化泼尼松对风湿性关节炎及过敏症的疗效均优于氢化可的松，亦无钠潴留作用。其缩丙酮醋酸酯称为醋酸去炎松，抗炎作用较氢化可的松强20～40倍，几乎无钠潴留作用。适用于类风湿性关节炎，急性
扭伤等症。总之通过结构改造提高抗炎作用，消除副作用的工作仍在研究中。
2) 由于天然黄体酮在胃肠道中易破坏而失效，口服无效，临床上只能进行肌内注射。目前世界范围内科学工作者都对避孕药的研究高度重视；为了获得长效孕激素而对黄体酮作了大量构效关系的研究。在黄体酮17α-位引入羟基活性降低，但是将羟基酯化则作用强而持久。继而在6-位上引入双键，卤素或甲基均可增强作用。如6α-甲基-17α-羟基黄体酮皮下注射效力为黄体酮的50~60倍，且可口服，又如甲羟孕酮，氯地孕酮，甲地孕酮和己酸孕酮都是强力口服孕激素。临床上常和雌激素配合使用作为口服避孕药。
3) 正常妇女垂体前叶分泌促卵泡成熟激素(FSH)刺激卵巢泡生长发育，并促进卵泡膜细胞雌激素。当卵泡成熟，体内雌激素增加到一定水平时，雌激素则转而反馈地抑制FSH的分泌，并促使垂体前叶释放黄体生成激素(LH)，来干扰雌激素的作用。这样在LH和FSH的共同作用下，成熟卵泡发生排卵和形成黄体并分泌黄体酮。黄体酮具有对LH分泌的反馈性抑制作用。因此如果外源性给妇女用黄体酮，则使排卵期血浆中LH高峰消失；如果用雌激素则能抑制FSH分泌，使卵泡的生长成熟过程受抑制，因而没有成熟卵泡可提供排卵。因此，雌激素与孕激素(黄体酮)，合并用药可以避孕。 4) 根据雄激素样作用的药物在结构上要求有17-羟基的特点，设想在分子的适当位置上接上一个大的基团，则产生空间位阻，能影响雄激素样作用。根据这样的设计思想，成功地合成了一类新的副作用少的抗雄激素药物。如TSAA-291就是其中抗雄激素作用最好的一个。可用于治疗前列腺肥大，多毛症和痤疮等。 5）包括性激素和肾上腺皮质激素；肾上腺皮质激素属于孕甾烷。
第十二章 维生素 一、单项选择题
1) A 2) D 3) C 4) B 5) C 6)D 7) E 二、多项选择题
1)BE 2) ABD 3) ABCDE 4) AC 5) ACDE 6) ABD 7）BC 三、问答题
1) 采取方法：1．溶于含维生素E的油中；2．加入对羟基叔丁基茴香醚；3．密闭容器，充入氮气。 2) 维生素C的结构式如右图：
变色原因：维生素C水溶液在pH5～6时稳定。在空气、光、热的影响下，分子中的内酯环可水解，并进一步发生脱羧而生成糠醛，其氧化聚合而呈色。这是本品生产贮存中变色的主要原因。
防止办法：①在制备片剂时，采用干法制粒。②配制注射液时，应使用二氧化碳饱和注射用水，pH控制在5～6之间，并加入金属离子络合剂
EDTA-2Na和焦亚硫酸钠，通入二氧化碳等惰性气体置换安瓿液面上的空气。 3）
4）维生素D的25位羟基化在肝脏中进行，1位羟基化在肾脏中进行，骨化三醇是维生素D中活性最强的物质。由于老年人的肾脏功能衰退，因此在体内合成骨化三醇非常困难，所以先在体外导入1位羟基，即阿法骨化醇更适用于老年人。
第十三章 新药设计与开发
一、单项选择题 1) E 2) E 3) A 4)E 5)D 6）D
二、多项选择题 1) ABE 2) BE 3) ABCDE 4) ACE 5）BCD
三、问答题
1定 义1：指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。 定 义2：有独特结构且具有一定生物活性的化合物。
先导化合物发现的方法和途径：（1）、从天然产物活性成分中发现先导化合物。 ①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。 ②微生物来源，如青霉素 ③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。 ④海洋药物来源，如Eleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。
（2）、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。 （3）、通过随机机遇发现先导化合物如青霉素、β受体阻断剂
（4）、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑
（5）、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物 （6）、从药物合成的中间体发现先导化合物
第十四章 二、问答题：
1、药物代谢在药物研究中的运用有哪些方面？
答：（1）设计和发现新药1）．寻找和发现新的先导化合物；2）．先导化合物的结构修饰； 3）．对新药研究的指导作用
（2）优化药物的药动学性质1）．通过修饰缩短药物的作用时间；2）．通过修饰延长药物的作用时间；3）．通过修饰提高药物的生物利用度；4）．指导设计适当的剂型 （3）解释药物的作用机制
附 案例分析
(一)、2001年湖南省发生一起致人以严重危害、且中毒人数众多的“梅花K”假药案件。广西半宙制药集团第三制药厂生产的“梅花K”黄柏胶囊用于治疗泌尿系统疾病的消炎药，许多患者服用该药后出现呕吐、腹泻、消化道出血等症状，甚至出现肾功能衰竭、心脏骤停等严重后果。据湖南省药检所检测表明：该产品添加了过期变质的四环素，其中四环素降解产物的含量远远超过国家允许的安全范围。
(二)、为什么有些人吃海鲜不能喝啤酒？