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12.2 药效动力学 对QTc间期的影响
在52例健康志愿者进行的一项随机、双盲阳性对照（莫西沙星400mg）和安慰剂对照交叉研究（1000mg或5000mg）中评估了KEPPRA对QTc延长的影响。经最大的安慰剂调整以及基线校正的QTc，90%CI上限低于10ms，因此，没有证据表明本品显著延长QTc。 12.3 药代动力学
剂量相当的左乙拉西坦注射液（静滴15min）和口服左乙拉西坦，Cmax、Cmin和全身暴露量相当。
左乙拉西坦的药动学研究包括健康成年个体、成人和儿童癫痫患者、老年患者及肾功能和肝功能损害患者。 概述
口服左乙拉西坦后快速几乎完全吸收，左乙拉西坦注射液和片剂生物等效。左乙拉西坦呈线性代谢和非时变性，个体内和个体间差异小。左乙拉西坦与血浆蛋白结合率低（＜10%），分布容积接近于体液。66%的药物以原型经肾脏排泄，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化（给药剂量的24%），不经肝脏细胞色素P450代谢。代谢物无药理活性，也是经肾脏排泄。血浆半衰期约为6～8h。在老年（主要与肾脏清除率损害有关）和肾功能损害患者中延长。 分布
在17例健康志愿者中进行左乙拉西坦注射液和口服的生物等效性研究，左乙拉西坦1500mg稀释至100mL0.9%灭菌溶液中，滴注时间＞15min，滴注速度
为滴注结束时血浆浓度与口服相同剂量的达峰时间（Tmax）相似，结果显示左乙拉西坦1500mg静脉滴注相当于3 x 500mg口服片剂。左乙拉西坦1500mg静滴，连续4天，BID，药代动力学与时间无关。稳态时，AUC（0-12）相当于单次剂量的AUCinf。
左乙拉西坦及其主要代谢物与血浆蛋白结合率低（＜10%），与蛋白结合位点竞争性药物不大可能产生具有临床意义的相互作用。 代谢
人体内左乙拉西坦不完全代谢，主要代谢途径通过水解酶的乙酰胺化而不经肝酶P450，生成羧酸代谢物，ucb L057（给药剂量的24%），主要代谢物在动物癫痫发作模型中无活性。2种较少的代谢产物经鉴定是羟化的2-氧代-吡咯烷环（给药剂量的2%）和5位开环的2-氧代-吡咯烷（给药剂量的1%）。左乙拉西坦或其主要代谢物均无手性翻转。 清除 14
成人体中左乙拉西坦血浆半衰期为7±1h，并不因给药剂量不同，给药途径或重复给药而改变。给药剂量的66%经肾脏以原型排泄，机体总清除率和肾清除率分别为0.96ml/min/kg和0.6mL/min/kg。肾小球滤过后经肾小管重吸收后排除，主要代谢产物也是通过肾小管分泌和肾小球滤过清除。代谢产物ucb L057主要通过肾脏排泄，肾脏清除率为4mL/min/kg。左乙拉西坦的消除率与肌酐清除率相关。左乙拉西坦在肾功能损害患者体内的清除率降低[见特殊人群使用（8.6）和剂量与用法（2.6）]。 特殊人群 老年人
在16例老年个体（年龄61～88岁，清除率为30～74mL/min）中评估了左乙拉西坦的药代动力学。每天口服2次，10天，与健康成人相比，机体总清除率下降38%，老年个体的半衰期延长2.5h，最大可能是由于老年个体的肾功能下降。 儿童患者
尚未评估年龄小于16岁以下使用左乙拉西坦注射液的安全性和有效性。 性别
左乙拉西坦在女性（N=11）体内的Cmax和AUC比男性（N=12）高20%。经体重校正后，清除率具有可比性。 种族
尚未进行关于种族影响的正式药代动力学研究。交叉对比研究了高加索（N=12）和亚洲（N=12），结果表明左乙拉西坦的药代动力学在这两个种族中具有可比性。由于左乙拉西坦主要经肾脏排泄，种族的肌酐清除率无显著的差异，因此无法预知本品在种族间的药代动力学差异。 肾功能损害
在不同肾功能损害的成年个体中评估了左乙拉西坦的清除情况。轻度（CLcr=50～80mL/min）肾功能损害患者机体总清除率下降40%，中度（CLcr=30～50mL/min）下降50%，重度（CLcr＜30mL/min）下降60%，左乙拉西坦的清除率与肌酐清除率相关。
与正常个体（CLcr＞80mL/min）相比，无尿（终末期肾脏疾病）患者的机体总清除率下降70%。在标准透析4h的过程中，清除了约50%左乙拉西坦。
肾功能损害患者接受左乙拉西坦时应减少剂量，患者透析后应补足剂量[见剂量与用法（2.5）]。 肝功能损害
轻度（Child-Pugh A）至中度（Child-Pugh B）肝功能损害患者，左乙拉西坦的药代动力学未发生改变，重度（Child-Pugh C）肝功能损害患者，机体总清除率是正常个体的 15
50%，但多数为肾清除率降低，因此肝功能损害患者无需调整剂量。 药物代谢相互作用
体外代谢相互作用的数据表明左乙拉西坦不大可能产生或有利于药物代谢相互作用。治疗剂量范围内获得高于Cmax水平的浓度时，左乙拉西坦及其主要代谢物既不是人体肝脏细胞色素P450、环氧化水解酶或尿苷二磷酸—葡萄苷酸化酶的抑制剂，也不是它们的高亲和力底物。另外，左乙拉西坦在体外试验表明也不影响丙戊酸的葡萄苷酸化。
临床药代动力学研究（苯妥英、丙戊酸钠、口服避孕药、地高辛、华法令和丙磺舒）和安慰剂对照临床试验中，通过药代动力学筛选评估了药物之间的潜在药代动力学相互作用。 苯妥英
在难治性发作患者中，左乙拉西坦（3000mg/d）不影响苯妥英的药代动力学，苯妥英也不影响左乙拉西坦的药代动力学。 丙戊酸盐
在健康志愿者中，左乙拉西坦（1500mg，每天2次）不改变丙戊酸盐的药代动力学，丙戊酸盐500mg，每天2次不改变左乙拉西坦吸收或血浆清除率或排泄的速率或程度，也不影响其主要代谢物ucbL057的暴露量和排泄。 其他抗癫痫药物
在安慰剂对照临床试验中，通过左乙拉西坦和这些AEDs的血浆浓度评估了左乙拉西坦与其它AEDs（卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮和丙戊酸盐）的潜在药物相互作用。这些数据表明左乙拉西坦不影响其他AEDs的血浆浓度，同时这些AEDs也不影响左乙拉西坦的药代动力学。 口服避孕药
左乙拉西坦（500mg，每天2次）不影响口服避孕药（含0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔诺孕酮）或促黄体生成素和黄体酮的药代动力学，表明左乙拉西坦不可能影响避孕药的有效性，与这些口服避孕药合用也不影响左乙拉西坦的药代动力学。 地高辛
左乙拉西坦（1000mg，每天2次）不影响地高辛（0.25g，每天1次）的药代动力学和药效学（ECG），与地高辛合用不影响左乙拉西坦的药代动力学。 华法林
左乙拉西坦（1000mg，每天2次）不影响R-和S-华法林的药代动力学。左乙拉西坦不影响凝血酶原时间，与华法林合用不影响左乙拉西坦的药代动力学。 丙磺舒 16