丙磺舒，肾小管分泌抑制剂，每日500mg，每日4次，不改变左乙拉西坦（1000mg，每日2次）的药代动力学，有丙磺舒时，经尿排泄的原型药物量一样，但代谢物ucb L057 的Cssmax约为原来的2倍，肾清除率降低60%，这可能与其竞争性抑制肾小管分泌ucb L057有关。尚未研究左乙拉西坦对丙磺舒的影响。 13 非临床毒理学
13.1致癌、突变、生殖力损伤 致癌性
大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天（高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的6倍），未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240和960mg/kg/天（高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的2倍），未见致癌性。但由于给药剂量较低，未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。 遗传毒性
左乙拉西坦在Ames试验或CHO/HGPRT基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物（ucb L057）Ames试验和小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。 生殖毒性
在剂量高达1800mg/kg/天（按mg/m2推算相当于人最高推荐剂量的6倍）时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。 14 临床研究
全部采用口服形式的有效性临床试验。推荐的非肠道形式是基于这些研究以及口服和非肠道形式的生物利用度具有等效性[见药代动力学（12.3）]。
以下研究中，与安慰剂比，有统计学意义，p＜0.05。 14.1 部分性发作 对成人癫痫部分性发作的作用
在难治性癫痫部分性发作患者（伴或不伴有继发性全身发作）进行3个多中心，随机、双盲和安慰剂对照的临床研究评估了左乙拉西坦作为成人辅助治疗（作为其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性。三个试验均使用片剂，共904例患者随机分配到安慰剂组、1000mg、2000mg或3000mg/d组。入组研究1或研究2的患者为难治性癫痫部分性发作，发病至少2年且服用2种及以上传统AEDs。入组研究3的患者为难治性癫痫部分性发作，发病至少1年且服用1种传统AED。研究时，患者正服用至少1种，最多2种抗癫痫药的固定剂量的给药方案。在基线阶段，每4周患者至少发生2次部分性发作。 17 研究1
研究1为美国41个研究中心进行的一项双盲、安慰剂对照、平行对比研究，比较KEPPRA 1000mg/d（N=97）、KEPPRA 3000mg/d（N=101）和安慰剂（N=95），每日分2次给药。在一个12周的前瞻性基线期后，患者随机分配到以上各组。18周治疗期（6周逐量加药期+12周固定剂量评价期），试验期间合用抗癫痫药治疗方案保持不变。主要的疗效指标为整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期）相对于安慰剂组每周部分性发作频率下降百分比。次要的疗效指标包括反应率（患者部分性发作频率下降≥50%的发生率）。研究1的分析结果见表9。
表9：研究1每周部分性发作频率降低大于安慰剂组
*与安慰剂组比，有统计学意义。
整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期），患者每周发作频率从基线值降低≥50%的百分比（Y轴），三个治疗组（X轴），结果见图1： 图1：研究1反应率（基线值降低≥50%） *与安慰剂组比，有统计学意义。 研究2
研究2是在欧洲62个研究中心进行的双盲、随机对照交叉研究，比较KEPPRA 1000mg/d（N=106），KEPPRA 2000mg/d（N=105）和安慰剂（N=111），分成2个剂量，每日2次。
研究第1阶段（A阶段）设计为平行组，前瞻性基线期达12周，患者随机分配到以 18
上3组。16周治疗期（4周逐量加药期+12周固定剂量评价期），在试验期间合用抗癫痫药的治疗方案保持不变。主要的疗效指标为整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期）相对于安慰剂组每周部分性发作频率下降百分比。次要的疗效指标包括反应率（患者部分性发作频率下降≥50%的发生率）。A阶段的分析结果见表10：
表10：研究2 每周部分性发作频率较安慰剂下降百分比：A阶段
*与安慰剂组比，有统计学意义。 整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期），每周发作频率从基线值降低达≥50%的患者百分比（Y轴），三个治疗组（X
轴）结果见图2：
图2：研究2应答率（基线值降低≥50%）：A阶段 *与安慰剂组比，有统计学意义。
KEPPRA 2000mg/d与1000mg/d相比，反应率具有统计学意义（P=0.02）。以交叉临床试验分析得到相似的结果。 研究3
研究3在欧洲47个研究中心进行的双盲、安慰剂对照平行研究，比较KEPPRA 3000mg/kg（N=180）和安慰剂（N=104）用于难治性部分性发作患者（伴有或不伴有继发性全身发作）， 仅合用一种AED。研究药物分成2份，12周的前瞻性基线期后，患者随机分配到其中任何一组。16周治疗期（4周逐量加药期+12周固定剂量评价期），主要的疗效指标为整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期）相对于安慰剂组每周部分性发作频率下降百分比。次要的疗效指标包括反应率（患者部分性发作频率下降≥50%的发生率）。 19
研究3的分析结果见表11：
表11：研究3 每周部分性发作频率较安慰剂下降百分比
*与安慰剂组比，有统计学意义。 整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期），从基线开始每周发作频率降低≥50%的患者百分比（Y轴），2个治疗组（X轴）结果见图3：
图3：研究3应答率（从基线值降低≥50%） *与安慰剂组比，有统计学意义。
14.2 青少年肌阵挛性癫痫的肌阵挛性发作 对青少年肌阵挛性癫痫患者肌阵挛性发作的有效性
在一项多中心、随机、双盲安慰剂对照研究中，评估左乙拉西坦作为辅助治疗（添加到其他抗癫痫药物中）经历肌阵挛性癫痫发作的少年肌阵挛性癫痫（JME），14个国家37个中心。入选120例，113例确定或疑似JME。选出的患者正在服用1个固定剂量的抗癫痫药物（AED），每天都有一次或多次肌阵挛性癫痫发作，持续时间至少8天，在然后随机分配到左乙拉西坦或安慰剂组（左乙拉西坦组，N=60，安慰剂组N=60）。滴定到目标剂量3000mg/kg大于4周，固定治疗剂量3000mg/d大于12周（评估阶段）。研究药物分2次服用。 在治疗期间（逐量加药期+评估周期）中，最主要的评估左乙拉西坦的有效性方法是每周一次或多次肌阵挛性癫痫发作的天数减少至少50%的患者比例。本研究113例JME患者的结果见表12。 表12