小容量注射剂一车间 共线生产清洁验证
陕西顿斯制药有限公司
2018.06.21
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最差条件产品选择评价报告
小容量注射剂一车间，拟共线生产12个品规产品的生产（见下表），均为药物的注射用水溶溶液，按照GMP的要求：当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选则依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。清洁方法为注射用水在线清洗。选则最差条件产品为清洁的参照物，应根据主药的溶解度，药液浓度、药理毒理、生物活性等。本评价报告围绕主药的溶解度、配制的药液浓度，所列数据均为正常使用剂量下的日使用剂量、毒理、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、主要不良反应对产品进行评价；不涉及禁忌、超范围、超剂量使用所引起的毒性反应。
小容量注射剂一车间，拟共线生产12个品规产品目录 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 品名 氯化钾注射液 氯化钠注射液 己酮可可碱注射液 曲克芦丁注射液 利巴韦林注射液 胞磷胆碱钠注射液 乳酸环丙沙星注射液 盐酸林可霉素注射液 规格 10ml:1g 10ml:90mg 2ml:0.1g 2ml:100mg 1ml:0.125g 2ml:0.1g 2ml:0.1g 2ml:0.6g 5ml:0.5g 2ml:0.25g 2ml:4万单位 维生素C注射液 10
硫酸庆大霉素注射液 2ml:8万单位 一．GMP关于清洁验证的规定 为确认与产品直接接触设备的清洁规程的有效性，清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度、毒理实验数据、毒理学文献资料等因素。
二．产品主药的溶解度、规格、适应症、药理、毒理、用法用量等见下表
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表1.氯化钾的溶解度、制剂规格、适应症、药理毒理、用法用量、不良反应等
药品名称 药物的溶解度 本品在水中易溶，在乙醇和乙氯化钾注射液 醚中不溶。 孕妇、哺乳制剂规格 10ml:1g 适应症 药理毒理 用法用量 不良反应 期妇女、儿童及老年用药 1．治疗各种原因引起的低严重腹泻、应用排钾性利尿药、低钾性家族周期性麻痹、长期应用糖皮质激素和补充高渗葡萄糖后引起的低钾血症等。 2．预防低钾血症，当患者存在失钾情况，尤其是如果发生低钾血症对患者危害较大时（如使用洋地黄类药物的患者），需预防性补充钾盐，如进食很少、严重或慢性腹泻、长期服用肾上腺皮质激素、失钾性肾病、Bartter综合征等。 多源性早搏或快速心律失常。 钾是细胞内的主要阳离子，其细胞外的主要阳离子是钠离子，血清钾浓度仅为3.5～5.0mmol/L。机体主要依靠细胞膜上的Na＋-K＋ATP酶来维持细胞内外的K＋、Na＋浓度差。体内的酸碱平衡状态对钾代谢有影响，如酸中毒时H＋进入细胞内，为了维持细胞内外的电位差，K＋释出到细胞外，引起或加重高钾血症。而代谢紊乱也会影响酸碱平衡，正常的细胞内外钾离子浓度及浓度差与细胞的某些功能有着密切的关系，如碳水化合物代神经、肌肉包括心肌的兴奋性和传导性等。 用于严重低钾血症或不能口服者。一般用法将10%氯化钾注射液10～15ml加入5%葡萄糖注射液500ml中滴注（忌直接静脉滴注与推注）。补钾剂量、浓度和速度根据临床病情和血钾浓度及心电图缺钾图形改善而定。钾浓度不超过3.4g/L（45mmol/L），补钾速度不超过0.75g/小时（10mmol/小时），每日补钾量为3～4.5g（40～60mmol）。在体内缺钾引起严重快速室性异位心律失常时，如尖端扭转型心室性心动过速、短阵、反复发作多行性室性心动过速、心室扑动等威胁生命的严重心率失常时，钾盐浓度要高（0.5%，甚至1%），滴速要快，1.5g/小时（20mmol/小时），补钾量可达每日10g 或以上。如病情危急，补钾浓度和速度可超过上述规定。但需严密动态观察血钾及心电图等，防止高钾血症发生。 小儿剂量每日按体重0.22g/kg(3mmol/kg)或按体表面积3g/m2计算。 （1）静脉滴注浓度较高，速度较快或静脉较细时，易刺激静脉内膜引起疼痛。 （2）滴注速度较快或原有肾功能损害时，应注意发生高钾血症。一旦出现高钾血孕妇及哺乳期妇女用药：无特殊发现。 儿童用药：未进行该项实验且无可靠参考文献。 老年用药：＋药物过量 引起高钾血症 钾血症，如进食不足、呕吐、浓度为150～160mmol/L，而症，应紧急处理。 老年人肾脏清除K功能下降，应用钾盐时较易发生高钾血症。 3．洋地黄中毒引起频发性、谢、糖原贮存和蛋白质代谢、 3
表2.氯化钠溶解度、制剂规格、适应症、药理毒理、用法用量、不良反应等 药品名称 药物的溶解度 适应症 制剂规格 药理毒理 用法用量 不良反应 孕妇、哺乳期妇女、儿童及老年用药 本品在水中易溶，在乙醇中几乎不溶 本品适用于各种原因所致的失水，包括低渗性、等渗性和高渗性失水；高渗氯化钠注射液 性非酮症糖尿病昏迷，应用等渗或低渗氯化钠可纠正失水和高渗状态；低氯性代谢性碱中毒；外用生理盐水冲洗眼部、洗涤药物过量 10ml:90mg 氯化钠是一种电解质补充药物。钠和氯是机体重要的电解质，主要存在于细胞外液，对维持正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。正常血清钠浓度为135~145mmol/L，占血浆阳离子的92%，总渗透压的90%，故血浆钠量对渗透压起着决定性作用。正常血清氯浓度1.高渗性失水 高渗性失水时患者脑细胞和脑脊液渗透浓度升高，若治疗使血浆和细胞外液钠浓度和渗透浓度过快下降，可致脑水肿。故一般认为，在治疗开始的48小时内，血浆钠浓度每小时下降不超过0.5mmol/L。若患者存在休克，应先予氯化钠注射液，并酌情补充胶体，待休克纠正，血钠>155mmol/L，血浆渗透浓度>350mOsm/L，可予0.6%低渗氯化钠注射液。待血浆渗透浓度<330mOsm/L，改用0.9%氯化钠注射液。补液总量根据下列公式计算，作为参考：所需补液量(L)= [血钠浓度(mmol/L)-142] ×0.6×体重(Kg)。 一般第一日补给半量，余量在以后2～3日内补给，并根据心肺肾功能酌情调节。 2. 等渗性失水 原则给予等渗溶液，如0.9%氯化钠注射液或复方氯化钠注射液，但上述溶液氯浓度明显高于血浆，单独大量使用可致高氯血症，故可将0.9%氯化钠注射液和1.25%碳酸氢钠或1.86%(1/6M)乳酸钠以7∶31. 输液过多、过快，可致水钠潴留，引起水肿、血压升高、心率加快、胸闷、呼吸困难，甚至急性左心衰竭。 2. 过多、孕妇、哺乳期妇女：妊娠高血压综合症禁用； 儿童及老年用药：补液量和速度应严格控制。 可致高纳血症和低钾血症，并能引起碳酸氢盐丢失。 的比例配制后补给。后者氯浓度为107mmol/L，并可纠正代谢性酸中毒。过快给予补给量可按体重或红细胞压积计算，作为参考。 (1) 按体重计算：补液量(L)=[体重下降(kg)×142]/154； (2) 按红细胞压积计算：补液量(L)=[实低渗氯化钠可致溶血、脑水肿98~106mmol/L，际红细胞压积-正常红细胞压积×体重(kg)×0.2]/正常红细胞压积。正常红 4
伤口等；还用于产科的水囊引产。 人体中钠、氯离子主要通过下丘脑、垂体后叶和肾脏进行调节，维持体液容量和渗透压的稳定。 细胞压积男性为48%，女性为42%。 3. 低渗性失水 严重低渗性失水时，脑细胞内溶质减少以维持细胞容积。若治疗使血浆和细胞外液钠浓度和渗透浓度迅速回升，可致脑细胞损伤。一般认为，当血钠低于120mmol/L时，治疗使血钠上升速度在每小时0.5mmol/L，补超过每小时1.5mmol/L。当血钠低于120mmol/L或出现中枢神经系统症状时，可给予3%～5%氯化钠注射液缓解滴注。一般要求在6小时内将血钠浓度提高至120mmol/L以上。补钠量(mmol/L)＝[142－实际血钠浓度(mmol/L)]×体重(kg)×0.2。待血钠回升至120～125mmol/L以上，可改用等渗溶液或等渗溶液中酌情加入高渗葡萄糖注射液或10%氯化钠注射液。 4. 低氯性碱中毒 给予0.9%氯化钠注射液或复方氯化钠注射液(林格氏液)500～1000ml，以后根据碱中毒情况决定用量。 5. 外用，用生理氯化钠溶液洗涤伤口、冲洗眼部。 等。
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