制药工程课程设计
（1）进入洁净区的操作人员和物料不能用一个入口。应该分别设置操作人员和物料入口通道。原辅材料和直接接触药品的内包材料，如果均有可靠的包装相互之间不会产生污染，工艺流程上也是合理的话，原则上可以使用一个入口。而生产过程中产生的废弃的包材，应设专门的出入口，以免污染原辅料和内包材料。进入洁净区的物料和洁净区的成品其出放口应分开设置。
（2）操作人员和进料进入洁净设置各自的净化用室或采用取相应的净化施。如操作人员可经过沐浴、穿洁净工作服（包括工作帽、工作鞋、手套、外表清洁、口罩等）、风淋、洗手、手消毒等经气闸室进入洁净生产区。物料可经脱外包、风淋、外表清洁、消毒等经缓冲室或会传递窗方式，实际是很不方便的。这是由于固体制剂车间的生产能力和原辅料包装体积都很大，传递窗尺寸不可能太大，时间长久易造成传递窗的损坏，起不到应有的作用。使用货淋或缓冲间比较好，缓冲间的门是双门连锁，空调送风。洁净区内设计时还应设置生产过程中产生的容易污染环境的废弃物的专用出口，避免对原辅料和内包料造成污染。由于操作售货员在洁净区操作时间较长，工作环境不是很好（发尘、湿热岗位较多），应在人员进入洁净区附近设休息间，内设置饮水机，以方便员工饮水。
（3）为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。空压站、除尘间、空调系统、配电等公用辅助设施，均应布置在一般生产区。
（4）在洁净区内设计流程、工艺操作、设备布置的前提下，相邻洁净操作室，如果空调系统参数相同，可在隔墙上开门，开传递窗或设传送带来物料。尽量少用或不用洁净作室外共用的通道。
车间的出入口往往是昆虫、鸟类、鼠类进入车间的通道，因此车间的出入口要尽量少。整个车间主要出入口分两处，一处是人流出入口，即门厅；另一处是物流出入口，即收、发厅。车间内的人员和物料通过各自的专用通道进入洁净区，人流和物流无交叉。但从目前国内制药装备水平来看，固体制剂生产还不可能全部达到全封闭、全机械化、全管道化输送的水平，物料运送离不开人的搬运。大量物料、中间体、内包村的搬运、传递是由人工操作完成的，即人带着物走。所以不要陷入“人流、物流不交叉”的误解中去，以为人流、物流绝对不能交叉。但应坚持进入洁净区的操作人员和物料不能合用一个入口，应该分别设置操作人员和物料出入口通道。
8.3 生产线安排
粉碎、过筛、称配等工序使用一独立的空调系统，位于仓库附近。由于片剂、胶囊剂、
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颗粒剂的生产前段工序一样，如混淆干燥和整粒等，因此，将片剂、胶囊剂、颗粒剂生产线布置在同一洁净区内，这样可提高设备的使用率，减少洁净区面积，从而节约建设资金。由于在同一洁净区内布置了片剂、胶囊剂、颗粒剂三条生产线，因此平面布置时尽可能按生产式段分块布置，如将造粒式段（混合制粒、干燥和整粒总混）、胶囊工段（胶囊充填、抛光选囊）、片剂工段（压片、包衣）和内包装等各自相对集中布置，这样可减少各工段的相互干扰，同时也有得空调净化系统合理布置。包装区域设4条全自动包装流水线，每条流水线都设置在独立的房间中，可防止不同品种的混淆。
8.3.1制粒区
通常包括制粒、整粒和总混。 8.3.1.1湿法制粒
湿法制粒通常使用的设备有:槽式混合机、摇摆式颗粒机、高速混合制粒机、旋转式颗粒机、快速搅拌制粒机等。槽形混合机机身座是生铁浇铸、电机和减速箱大多暴露在机身外,搅拌曲轴二侧轴封易钻粘药物,造成药物污染。传动轴和曲轴连接处不易清洗,工作时易产生粉尘飞扬,使其不能满足GMP 要求;摇摆式颗粒机机身座是生铁浇铸,电机暴露在外,虽有机罩,但清洗时,电机易受潮。工作时,药粉常会从轴缝中钻附进去,易造成药物污染,紧固筛网的固定件有卫生死角,不易清洗,在生产过程中易出现安全隐患,使其不能满足GMP要求。湿法制粒机通常有立式和卧式两种,是将不同的粉料混合并制成所需粒度颗粒的一种高效设备。卧式制粒机启动后在锅内物料向上运动的机率少于立式制粒机,使得卧式制粒机加工的湿颗粒比立式制粒机加工的粒子要硬,因此,设计选型时要尽量采用立式制粒机,但立式制粒机较卧式制粒机难于加工、制造。湿法制粒机方便、快速、粉尘飞扬少,能密闭操作基本符合GMP 要求。卧式湿法制粒要考虑局部除尘。
中药制剂制粒时所用浸膏量较大,并且在中药流浸膏中成分复杂,含有很多有效成分,如:生物碱、甙类、多糖等,同时,也含有纤维素、淀粉、蛋白质、粘液质、树脂、树胶等无效成分,粘度偏大,也给制粒带来了较大困难。通常,对于流浸膏与固体辅料比例较小的中药颗粒的制备,可采用摇摆式颗粒机、旋转式制粒机、湿法制粒机、喷雾干燥制粒;对于多浸膏、少辅料的中药颗粒的制备,可采用喷雾干燥制粒机。
湿颗粒干燥
制成的湿颗粒应立即干燥,以免放置过久湿颗粒结块或受压变形。干燥温度一般为50～60 ℃,尤其是挥发性及含甙成分的中药。对湿及热稳定者,干燥温度可适当提高至60～80 ℃。干颗粒含水量通常要求在3～5 %。颗粒干燥的方法有:箱式干燥、流化床干燥、远
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红外加热干燥、微波干燥等。传统的热风循环烘箱由于自身结构,其诸多方面不符合GMP 要求,建议采用穿流式烘箱替代之。干燥设备进风口应有过滤器,净化处理后的气体所含尘粒和微生物应达到规定的药品生产洁净度要求。否则,应将进风口置于洁净室(区) 。出风口要有防止空气倒流装置,尤其是传统的热风循环烘箱,通常可以考虑止回阀、密闭阀等。一步制粒机、沸腾干燥机等可以考虑在出风管路上设置布袋除尘器,可以兼起捕集粉尘的作用。
一步制粒
一步制粒分为二种:沸腾干燥制粒、喷雾干燥制粒。物料的沸腾,尤其是成粒后干燥阶段的沸腾会引起颗粒间的磨擦,会产生静电,同时制粒过程本身不可避免会带有一些细粉,当这些细粉与空气的混合达到一定的比例时,会有产生爆炸
的可能。因此一步制粒机应具有侧式或顶式快速泄爆装置,且要求滤袋布上织入能导电的材料,以将在磨擦中产生的静电随时导走。一步制粒机要考虑静电接地,其地面要采用防静电地面。沸腾干燥机也有类似的防爆和防静电要求。应该指出,由于一步制粒机和沸腾干燥机自身结构的限制,一步制粒机兼作沸腾干燥机使用时,其生产能力会大大折扣,估计不足设计能力的30 % ,设计时应予以注意。对于以有机溶媒作粘合剂的制粒工艺,除设备应满足防爆泄爆的要求外,其生产场所也应考虑防爆泄爆措施。
整粒和总混
为了得到适合于压片的均匀颗粒,通常干燥后的颗粒都需要过筛整粒。为了减少粉尘,整粒机必须考虑捕尘设施,整粒机宜采用快速整粒机。经过整粒的干颗粒还要加入润滑剂等物质进行总混,总混宜采用料斗式混合机、多维运动混合机,二维运动混合机,V 型混合机,锥型混合机等。混合机内的装料量不宜超过总容积的2/ 3 ,一般选取0. 5 ,以保证干颗粒均一的质量要求。总混后的颗粒应及时送中间站。混合机每混合一次为一个批号。混合机在混合过程中,由于颗粒间的相互撞击、磨擦,会产生静电,因此混合机应可靠接地,操作间应采用防静电接地。
制粒、干燥、整粒、总混操作间等产尘量大的操作室要保持相对负压。 8.3.1.2压片区
压片过程中要定时抽样检查平均片重,因此,压片区要设置片重称量设施,一般可考虑设在前室,必要时可设称量间。压制好的素片应及时送中间站。压片机的冲和模是压片机的重要部件,应有专人负责和专门的冲模室。压片室应采用一机一室布置,保持相对负压,同时要求除尘器设在辅机间。对于大规模片剂车间,当某一品种的产量较大,一台不能满足其生产时,可以考虑二机一室布置,而其它小品种采用一机一室布置。压片间不设地漏。
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压片机目前常用的有二种:旋转式压片机和高速压片机,普通旋转式压片机价格低,操作方便,但多数型号为敞开式结构,生产过程中产生大量粉尘,不符合GMP 要求。少量型号采用密闭结构,配有吸尘装置,压片室与传动机械分开,与药品接触的零件、标准件采用不锈钢制作,压片室易拆卸,易清洗,但由于其采用有机玻璃封闭,生产过程中会产生静电吸附,四周透明玻璃上易粘着粉尘,严重时,无法观察机器运转情况。通常,为使生产正常,不得不打开玻璃。国外生产的压片机大多解决了这个问题,国内由于材料缺乏,尚有一定距离。此外,国内压片机只有一个带吸粉口的吸尘装置。当吸粉装置抽气之后,没有适量空气补充,会造成压片机工作室负压,大大降低吸尘效果,有时会引起更多粉尘吸附在门窗上。国外某些压片机利用上下二个防尘罩,将压片机的工作室分成进风和出风二个区间,未形成负压,吸尘效果明显。还有国外某些压片机在吸粉口的布置上也作了明显改进,可以吸去下冲杆处的漏粉。高速压片机能实现自动踢片、自动称量、自动
显示并打印记录。但高速压片机对颗粒的要求很高,一般要求颗粒细、均一、流动性和可压性好。如果制备的颗粒达不到上述要求,难以在高速压片机上压制出合格的片剂,尤其是国内高速压片机无论是在外观、密封件、外购件等的质量方面,还是在制造精度、系统匹配等技术水平方面都与国外高速压片机存在很大差距,使得其生产能力、产品合格率和质量稳定性等都明显地低于国外同类产品,甚至只能达到普通压片机的水平。因此选用高速压片机要十分谨慎。
8.3.1.3包衣区
包衣的种类通常有糖衣、薄膜衣(包括肠溶衣) ,常见的包衣方法可分为三种:包衣机滚转包衣法、空气悬浮流化床包衣法和压制包衣法。前二种方法都须借助溶剂将包衣材料制成溶液或水分散液。包衣浆液配制完成后应立即使用。浆液配制通常在化浆锅或保温桶中进行,但对需要加热煮沸的浆液保温桶不能替代化浆锅。
包衣机滚转包衣法
该方法可采用普通包衣机进行,但目前生产则多采用一些改进的包衣机,如:高效包衣机、加档板包衣机及埋管式喷雾包衣机,近来,设计中高效包衣机使用较为广泛,一般每锅包衣耗时为①糖衣: 4～5 小时/ 锅; ②有机薄膜衣:30～45 分钟/ 锅; ③水相薄膜衣: 1. 5 小时/ 锅。当使用高效包衣机包制糖衣片时,需要考虑设置凉片间;当其用于包制薄膜衣片时,可以将凉片的过程置于高效包衣锅内进行,因此,可以不设凉片间,但某些中药品种有时需要设置凉片间。
空气悬浮流化床包衣
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常用于片剂的流化床类型有:顶喷制粒与包衣两用的流化床,底喷包衣流化床及旋转式流化床等。流化床包衣尤其对缓释片非常有效。
压制包衣法
压制包衣法是将作为包衣材料的固体粉末用压制包衣压片机将片芯压制成包衣片的方法。压制包衣压片机一般由一根主动轴带动二台压片机,第一台专门用于片芯的压制,然后通过供片装置送往第二台并埋于外层粉末中压制成包衣片。也有的在另外的压片机预先压制片芯,然后供给包衣压片机包衣压制。
包衣过程产生粉尘量较大,所以要求包衣操作室要保持相对负压,包衣机要配置除尘设备。高效包衣机通常在排风系统设置吸尘器,可以兼起防止空气倒灌的作用。普通包衣机一般是在包衣锅上方设置除尘罩,把粉尘吸去。此外,包衣机宜安装在专门机房内,操作人员在操作区工作,凉干后的包衣片应及时送中间站。当采用无孔包衣锅包衣时,凉干后的包衣片要筛去碎片,因此包衣区(化浆除外) 不设地漏。
当采用有机溶媒进行薄膜包衣时,其化浆间、包衣料存放间、辅机房和包衣操作间均应考虑防火防爆措施,其设备应采取防静电接地。
8.3.1.4胶囊充填区
胶囊充填区包括:囊壳存放、胶囊充填、挑选、磨光和模具存放。囊壳存放和胶囊充填间温度宜控制在18 ～24 ℃,相对湿度宜控制在45～55 % ,胶囊充填机应采用一机一室布置,并保持相对负压,同时要求吸尘器和真空泵设在辅机间。对于大规模胶囊生产车间,当某一品种的产量较大,一台不能满足其生产时,可以考虑二机一室布置,而其它小品种采用一机一室布置。胶囊充填区不设地漏。药物经全自动胶囊充填机充填胶囊后,会出现少量装量不足以及未盖帽残缺废品,需要采用人工或机器将其挑选出来。当考虑人工挑选时,灯光应符合挑选要求。挑选后的胶囊应采用抛光机磨光,并用吸尘器吸去囊外粉末,磨光完毕,胶囊及时送中间站。
8.3.1.5内包装区
凡是与药品直接接触的包装称为内包装,作内包装的材料称为内包装材料,内包装材料均应采取适当的方法清洁灭菌、干燥、密闭保存,其洁净程度应与生产要求一致。不需要药厂清洗的直接接触药品的内包装材料(塑料瓶、铝箔、PVC 膜等) 应密封,并采用洁净的双层包装。常用的内包装机械有:瓶包自动生产线、铝塑包装线、热封包装机等。铝塑包装机、热封包装机在运行过程中会产生较大的热量,应采取必要的措施(加大送风量或局部排风) 将其移除。否则,内包装室的温度难以控制在人体舒适的范围(夏季) ,且热塑的异味也较大。
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