年产1亿支的银杏达莫注射液GMP车间工艺设计(3)

2019-01-27 17:24

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制法:

(1)银杏叶 银杏科银杏属植物银杏(Ginkgo Biloba Li nn.)又名公孙树、白果树等,其种子白果仁作为止咳平喘、缩小便、止带浊的中药在我国已有很久历史,对银杏叶的研究与开发利用在近半个世纪也已风靡世界。银杏叶的化学成分很复杂,迄今已发现170多种化合物,银杏叶提取物(extract of Ginkgo Bi- loba, EGB)中主要活性成分为黄酮类和菇类内酯。现代药理学研究表明银杏叶提取物EGB具有抗血小板活化因子 (PAF)、抗脑缺血缺氧、降血脂、清除自由基、松弛支气管平滑肌、抗炎及增强神经系统活性等作用,对冠心病、高血压、心绞痛、动脉硬化、脑功能减退、老年性痴呆、记忆减退、衰老等与心脑血管循环有关的疾病有显著的预防和治疗效果。本文概述银杏叶提取物的药理研究进展,为进一步开发银杏叶制剂提供依据。

鉴别:(1)取本品1g,加甲醇10ml,加热回流10分钟,放冷,过滤,滤液作为供试品溶液,另取银杏叶对照药材1g,同法制成对照药材溶液,照薄层色谱法实验,吸取上述两种溶液6ul,分别点于同一含4%的醋酸钠的硅胶G薄层板上,以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5:3:1:1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以3%三氯化铝乙醇溶液,热风吹干,置紫外灯光下检视。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光主斑点。

(2)取本品粉末1g,加50%丙酮溶液40ml,加热回流3小时,滤过,滤液蒸干,残渣加水20ml溶解,用乙酸乙酯提摇提取2次,每次20ml,合并乙酸乙酯液,蒸干,残渣加15%乙醇5ml使溶解,置于以处理好的聚酰胺柱上,用5%乙醇40ml洗脱,收集洗脱液,置水浴上整去乙醇,残液用乙酸乙酯振摇提取2次,每次20ml,合并乙酸乙酯提取液,

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蒸干,残渣加丙酮1ml使溶解,作为供试品溶液。另取银杏内脂A对照品、银杏内脂B对照品、银杏内酯C对照品及白果内酯对照品,加丙酮制成每1ml各含0.5mg、0.5mg、0.5mg、1mg的混合溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法实验,吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一含4%醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为粘合剂的硅胶G薄层板上,以甲苯-乙酸乙酯-丙酮-甲醇(10:5:5:0.6)为展开剂在15℃以下展开,取出,晾干,在醋酐中熏15分钟,在140℃-160℃中加热30分钟,置紫外灯光(365nm)下检视。供试品色谱中,

在与对照品相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。 (3)双嘧达莫

临床和实验研究表明,双嘧达莫有抗血栓形成作用。双嘧达莫抑制血小板第一相和第二相聚集;高浓度(50μmg/ml)可抑制胶原、肾上腺素和凝血酶所致血小板释放反应。其作用机制为:①可逆性抑制磷酸二酯酶,使血小板中的cAMP增多;②可能增强前列环素PGI2活性,激活血小板腺苷酸环化酶作用;③轻度抑制血小板形成血栓素烷A2(TXA2)的功能。

口服吸收迅速。进入体内后在肝内与葡萄糖醛酸结合,排入胆汁,进入小肠后再吸收入血,所以作用较持久。血药浓度波动较大,血中半衰期仅2~3小时。正常人每日口服200mg,血药浓度波动在1.8~5.6μmol/L。尿中排泄很少。

功能:板聚集药、冠状动脉扩张药。用于预防和治疗慢性冠脉循环机能不全、心肌梗塞及弥散性血管内凝血。目前临床较多用作抗血小板药。 (4)维生素C

生素C(Vitamin C ,Ascorbic Acid)又叫L-抗坏血酸,是一种水溶性维生素。食物中的维生素C被人体小肠上段吸收。一旦吸收,就分布到体内所有的水溶性结构中,正常成人体内的维生素C代谢活性池中约有1500mg维生素C,最高储存峰值为3000mg维生素C。正常情况下,维生素C绝大部分在体内经代谢分解成草酸或与硫酸结合生成抗坏血酸-2-硫酸由尿排出;另一部分可直接由尿排出体外。

维生素C(小编推荐999牌维生素C)的作用及功能:美白,保湿,更紧致. 维他命C是维持肌肤健康最重要的因素之一,它可以消除暗沉的肤色,恢复肌肤光采,紧致,并维系着肌肤的天然保湿功能,还可以有效消弭自由基。 VC是如何美白的?但因为维他命C容易氧化,不易保存的特性,使得它在保养品的运用上受到相当限制。 现在许多保养品都将维他命C经化学处理,让它们不易受到损耗,还可增强对皮肤的浸

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透性,进而对黑色素的合成进行破坏,如此一来,就能发挥美白效果。 含维他命C的乳液因为可直接浸透肌肤,修复紫外线所造成的损坏和老化,所以能美白肌肤,减少细纹,黑斑。 最近,高浓度的维他命C常被用于皮肤的治疗上,因为它能提高治疗痘痘,美白等的功效。

维生素C的作用及功能:提高白血球机能,提高免疫力,预防感冒

白细胞含有丰富的VC,当机体感染时白细胞内的VC急剧减少。VC可增强中性粒细胞的趋化性和变形能力,提高杀菌能力。促进淋巴母细胞的生成,提高机体对外来和恶变细胞的识别和杀灭。 参与免疫球蛋白的合成

维生素C的作用及功能:有利于伤口的愈合

维生素C是一种抗菌氧化剂,具有保护细胞膜及亚细胞器,增加机体免疫功能,促进全面组织修复的炎性趋化作用。所有伤口在环境污染和理化作用下都会产生大量氧自由基,氧自由基使毛细胞管壁通透性增高,血管内皮细胞损伤,加重受伤区邻近组织的缺血、水肿、缺氧,造成更广泛的细胞死亡和组织溶解等一系列继发损伤。维生素C能参与胶原蛋白和组织细胞间质的合成,改善毛细血管壁的通透性,不仅能促进新鲜组织生成,减少渗出,而且能够促进创面的愈合。

维生素C的作用及功能:增加身体对温度变化的适应能力

人体受到异常的刺激,如剧痛、寒冷、缺氧、精神强刺激,会引发抵御异常刺激的紧张状态。该状态伴有一系列身体,包括交感神经兴奋、肾上腺髓质和皮质激素分泌增多。肾上腺髓质所分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素是有酪氨酸转化而来,在次过程需要 维生素C的作用及功能:防癌

防癌。丰富的胶原蛋白有助于防止癌细胞的扩散;VC的抗氧化作用可以抵御自由基对细胞的伤害防止细胞的变异;阻断亚硝酸盐和仲胺形成强致癌物亚硝胺。曾有人对因癌症死亡病人解剖发现病人体内的VC含量几乎为零。 2.含量测定

色谱条件与系统适用性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.4%磷酸溶液(50:50)为流动相;检测波长为360nm.理论板数按槲皮素峰计算应不低于2500. 对照品溶液的制备 分别精密称取经五氧化而磷干燥过夜的槲皮素对照品、山奈素对照品异鼠李素对照品,加甲醇制成每1ml分别含30μg、30μg、20μg的混合溶液,即得。3.检查

应符合注射剂项下有关的各项规定。

标示装量不大于2ml者取供试品5支,2ml以上至50ml者取供试品3支,开启时注意避免损失,将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽,然后注入经标化

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的量具内(量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%),在室温下检视。测定油溶液的装量时,应先加温摇匀,在用干燥注射器及注射针头抽尽后,同前法操作,放冷,检视。每支的装量均不得少于其标示量。

标示装置为50ml以上至500ml的注射液及注射用浓溶液照最低装量检查法检查,应符合规定。

4.贮藏

贮藏方法:应避光贮藏 保质期:2年 1.3.3包装方式

包装是选用适当的材料或容器、利用包装技术对药物半成品或成品的批量经分(灌)、封、装、贴签等操作,给一种药品在应用和管理过程中提供保护(价值和状态)、签订商标、介绍说明,并且经济实效、使用方便的一种加工过程。 1.包装规格:

产品名称:银杏达莫注射液

包装规格:5ml/支×10支/盒×48盒/件

1.4生产方法及工艺选择

药品的生产方法及工艺的选择关键是要合理,所谓合理就是要求它具有可行性、经济性和安全性。 1.剂型的选择

剂型是药物应用的最终形式。药剂型历史悠久,源远流长,以说在药物出现的同时,剂型也就存在了。中药制药技术是前人长期与疾病作斗争的经验总结,随着制药实践和科技进步而不断丰富和发展,特别是现代化学制药理论和技术的发展为中成药的研制提供了借鉴,大大促进了中药制药理论和技术的成熟和发展,推动了中药现代化进程。

从其工艺流程看,提取、浓缩所涉及的专业知识较多,这也是制备片剂的关键之一。设计采用的方法在技术经济上也具有可行性。随着医药科学的进步,现代药学理论和技

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术也得到发展。借鉴和引用一些新技术、新工艺、新设备、新辅料,对发展中药新剂型、新制剂,提高制剂的质量、稳定性、生物利用度,降低制剂的刺激性和毒副作用,提高生产效率,简化流程,降低成本等均有积极的作用,同时追求高质量、高疗效在人们日常用药中已经达成共识。在21世纪,天然药品、生物药品和高技术药品将三分天下,传统中药制剂属于天然药品范畴,只有依靠先进制剂技术,才能充分发挥其优势,顺应并最终引领未来医药经济的走向。 2.药材的提取工艺及制备方法

本设计主要分为三个工段进行生产,其分别是:前处理工段、前提取工段和制剂工段,生产方法及原理主要来自《中药成方制剂》(部颁标准)。

银杏叶提取物提取工艺:

1.先将银杏叶分小批次,各批加8倍量50%乙醇提取3小时,提取液泵入贮罐中。第二次加入7倍量50%乙醇提取2小时,将药液均泵入贮罐中。提取时温度为65~75℃,蒸汽压力小于0.1Mpa.

2.将提取液泵入单效外循环蒸发器中浓缩至相对密度为1.10-1.20(真空度小于-0.06Mpa,温度小于等于60℃)。

3.将2步中所得浓缩液上D101型大孔吸附树脂柱,用水冲洗至清亮,分别用15%和70%乙醇洗脱,收集合并洗脱液,并将洗脱液泵入贮罐中。

4.将3步中所得药液泵入单效外循环蒸发器中浓缩至相对密度1.20~1.25(真空度小于-0.06Mpa,温度小于等于60℃)。

5.将药液置真空干燥罐中干燥(真空度-0.06Mpa~-0.08Mpa,温度小于等于60℃)6~8小时得银杏叶粗提取物。

6.将银杏叶粗提取物粉碎,过20目筛。

7.在反应罐中搅拌下将粗粉溶于乙醇(每公斤粉加7L乙醇)。 8.将上述乙醇液通过1um钛棒过滤,收取滤液。

9.将各小批次的滤液合并置单效循环蒸发器中浓缩至相对密度1.20~1.25(真空度小于-0.06MPa。温度小于等于60℃)。

10.将药液置真空干燥罐中干燥(真空度-0.06MPa~-0.08MPa,温度小于等于60℃)6~8小时,除去水分粉碎过100目筛即得。

11.按每袋5000克,分装入聚乙烯塑料袋中,封口。


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