吉林化工学院学士学位毕业论文
1 绪论
1.1 课题背景
药物配伍（Compatibility）在药剂制造或临床用药过程中，将两种或两种以上药物混合在一起称为配伍。在配伍时，若发生不利于质量或治疗的变化则称配伍禁忌。药物配伍恰当可以改善药剂性能，增强疗效，如选择适当的附加剂以使药剂稳定，口服亚铁盐时加用维生素C可以增加吸收等。但是配伍禁忌也常发生。配伍禁忌分为物理性、化学性和药理性三类。物理性配伍禁忌是指药物配伍时发生了物理性状变化，如某些药物研合时可形成低共熔混合物，破坏外观性状，造成使用困难。化学性配伍禁忌是指配伍过程中发生了化学变化，发生沉淀、氧化还原、变色反应，使药物分解失效。药理学配伍禁忌是指配伍后发生的药效变化，增加毒性等。
药品配伍禁忌是指当应用一种药物疗效不佳时，就需要选择其他的药物进行合理的配伍。但并不是所有的药品配伍都是合理的，有些药品配伍使药物的治疗作用减弱，导致治疗失败；有些药品配伍使副作用或毒性增强，引起严重不良反应；还有些药品配伍使治疗作用过度增强，超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，乃至危害病人等。这些配伍均属配伍禁忌。
复方醋酸地塞米松乳膏所含醋酸地塞米松为糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏作用；薄荷脑、樟脑具有促进局部循环和轻度的消炎、止痛、及止痒作用[1]。为更好地反应和控制该制剂的质量，故将醋酸地塞米松的含量测定作为该制剂质量控制的指标之一[2]。
硝酸咪康唑为人工合成的I－苯乙基咪唑衍生物，为广谱抗真菌药，对皮真菌、念珠菌、醇母菌及其它藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用。同时，对革兰氏阳性球菌和杆菌也有很强的抗菌力。其机理是抑制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致死亡[3]。
复方醋酸地塞米松软膏和硝酸咪康唑软膏在临床单独应用时都有很好的疗效,关于两种药物合用的研究目前很少，把两种药物配伍后的含量状况如何,在怎样的配伍温度和配伍时间下醋酸地塞米松和硝酸咪康唑的含量状况最佳，通过本课题来分析,实验方案参照有注射剂的配伍实验方案[4]。
1.2 国内外研究情况
地塞米松（dexamethasone），异名：氟美松，德萨美松，Acidocont, Deronil, Dexacortal, dexametona, Flumeprednisolon等。
1958年，Arth与Oliveto等分别合成了地塞米松，1960年Merck & Co.生产地塞米松磷酸钠，至今，上市的地塞米松衍生物已达12种以上。
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地塞米松的化学结构为泼尼松龙的B环9α位引入氟原子，D环16α位引入甲基；9α氟及16α甲基均使其抗炎活性显著增强，而16α甲基则显著地降低了地塞米松的水钠潴留副作用。地塞米松与泼尼松龙的临床生物等效剂量比为0.75:5，生物半衰期为36-54小时，列为长效糖皮质激素。
地塞米松与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，广泛应用于各科治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病。主要用于严重的细菌感染和严重的过敏性疾病,各种各种血小板减少性紫癜,粒细胞减少症,严重皮肤病,器官移植的免疫排斥反应,肿瘤的治疗及对糖皮质激素敏感的眼部炎症等.本品还可用于预防新生儿呼吸窘迫综合征,降低颅内高压以及柯兴综合征的诊断与病因鉴别诊断。通过抑制嗜中性粒细胞向炎症部位积聚，吞噬和清理菌体蛋白。减少血桨渗出细胞浸润，消除炎症部位的热和疼，达到抗炎作用。常用来治疗关节炎、乳房炎、结膜炎、角膜炎、腱鞘炎，以及产后感染、恶露不净、体温升高、食欲不振等。通过减少血液循环的淋巴细胞、抑制巨噬细胞对抗原的摄取和处理，促使蛋白质异化及拟制蛋白质合成，而影响抗体形成达到抗过敏作用。因此用地塞米松治疗过敏性疾病，如荨麻疹、过敏性充血、水肿、支气管哮喘等疗效很好。地塞米松可干扰免疫系统，激活淋巴因子，产生活性酶物质，降低细胞膜的通透性，使毒素不易穿透细胞膜进入细胞内，以保护细胞的正常功能，并产生相应的对抗作用。因而可治疗严重感染的败血症、中毒性肺炎、中毒性菌痢、食物中毒的恢复期及产后急性子宫炎等。由于地塞米松是糖皮质类激素，缓冲作用广泛，能稳定机体的溶酶体，因而对过敏性休克、中毒性休克、创伤性休克、蛇毒性休克、心源性休克等有一定的保护作用。为增强体质，增加食欲，临床使用3-5日为1个疗程。注意事项：从某种意义上讲，地塞米松处于辅助药物的地位，它的副作用和禁忌症较多。必须配合其他药物才能收到较好的疗效。与抗生素配合使用效果理想。
地塞米松磷酸钠注射剂更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品。15年来，临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症。地塞米松临床用药量逐年增加，至今我国已成为世界上最大的地塞米松市场。
醋酸地塞米松是肾上腺皮质激素类药，其抗炎、抗过敏、抗休克作用比泼尼松更显著，而对水钠潴留和促进排钾作用很轻，对垂体-肾上腺抑制作用较强。抗炎作用：本产品可减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。激素抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。可以减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。可降低免疫复合物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。本品极易自消化道吸收，其血
浆T1/2为190分钟，组织T1/2为3日。血浆蛋白结合率较其他皮质激素类药物为低。
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醋酸地塞米松较大剂量易引起糖尿病、消化道溃疡和类柯兴综合征症状，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较强，并发感染为主要的不良反应。对本品及肾上腺皮质激素类药物有过敏史患者禁用，高血压、血栓症、胃与十二指肠溃疡、精神病、电解质代谢异常、心肌梗塞、内脏手术、青光眼等患者一般不宜使用。特殊情况下权衡利弊使用。妊娠期妇女使用可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率，动物试验有致畸作用，乳母接受大剂量给药，则不应哺乳，防止药物经乳汁排泄，造成婴儿生长抑制、肾上腺功能抑制等不良反应。小儿如使用肾上腺皮质激素，须十分慎重，用激素可抑制患儿的生长和发育，如确有必要长期使用时，应使用短效或中效制剂，避免使用长效地塞米松制剂，并观察颅内压的变化。老年患者尤其是更年期后的女性使用易发生骨质疏松，易产生高血压。
醋酸地塞米松注射液，性状为微细颗粒的混悬液，静置后微细颗粒下沉，振摇后成均匀的乳白色混悬液。药理毒理：肾上腺皮质激素类药，其抗炎、抗过敏、抗休克作用比泼尼松更显著，而对水钠潴留和促进排钾作用很轻，对垂体-肾上腺抑制作用较强。抗炎作用：本产品可减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。激素抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。可以减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。可降低免疫复合物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。
复方地塞米松乳膏具有抗炎、抗变态反应及止痒作用，消炎快，止痒迅速抗过敏作用强。
咪康唑为人工合成的I－苯乙基咪唑衍生物，为广谱抗真菌药，对皮真菌、念珠菌、醇母菌及其它藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用。同时，对革兰氏阳性球菌和杆菌有很强的抗菌力。用于体癣、股癣、手癣、足癣、花斑癣以及真菌性甲沟炎和念珠菌性外阴阴道炎，对外耳炎、细菌性皮肤感染有效。咪康唑是高效、安全、广谱抗真菌药，对致病性真菌几乎都有作用。其机理是抑制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致死亡。在4微克/毫升以下的浓度可抑制大部分临床分离的真菌，其中新型隐球菌，念珠菌和粗孢子菌对本品均敏感，皮炎芽生菌和组织胞浆菌对本品高度敏感，但曲霉菌较差。
在国内近10年的文献关于复方醋酸地塞米松软膏中醋酸地塞米松含量测定广泛研究，主要有大孔树脂紫外分光光度法[5]、高效液相色谱法[6]、比色法[7]、反相高效液相色谱法、紫外分光光度法、原子荧光光谱法、、一阶导数光谱法、二阶导数紫外分光光度法以及薄层色谱法对醋酸地塞米松的鉴别。关于紫外分光光度法测定硝酸咪康唑的含量测定也有相关的文献。本实验醋酸地塞米松与硝酸咪康唑的配伍是综合多篇文献设计的实验方案。
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通过查阅文献，国外关于醋酸地塞米松含量测定以及醋酸地塞米松和硝酸咪康唑配伍的文献较少，大部分是关于地塞米松的临床方面的研究。
1.3 主要研究内容
采用紫外分光光度法测定复方醋酸地塞米松乳膏中醋酸地塞米松的含；制备硝酸咪康唑标准曲线；将硝酸咪康唑对照品按不同比例加入复方醋酸地塞米松乳膏中配伍后，测定吸光度，通过吸光度的变化来分析两者的含量变化；根据含量变化状况选择最佳配伍比例，考察配伍温度和配伍时间对醋酸地塞米松和硝酸咪康唑的含量的影响。
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2 实验材料与内容 2.1 实验材料
2.1.1 主要仪器与实验用品
主要仪器,见表1
表1 主要仪器、产地、型号
仪器 紫外分光光度计 酸度计
电子天平
伟业仪器厂
上海精密科学仪器有限公司 江苏金坛正基仪器有限公司 上海一恒科技有限公司 产地
山东高密分析仪器有限公司上海
型号 752型 LDZ5-2型 M306型 601型 BPG-9070A型 超级恒温水浴锅 电热鼓风干燥箱 实验用品：玻璃棒、50mL、100mL、500mL烧杯、1mL、 2mL、5mL移液管、5mL、10mL、25mL、50mL、100mL容量瓶、漏斗。玻璃仪器均购于北京玻璃仪器厂。 2.1.2 药品与试剂
主要药品,见表2
表2 实验药品名称、产地、批号
药品名称
复方醋酸地塞米松乳膏 醋酸地塞米松对照品 硝酸咪康唑乳膏 硝酸咪康唑对照品 异烟肼
主要试剂,见表3
表3 实验试剂、产地、批号
试剂名称 无水乙醇 无水甲醇 盐酸 氯仿
产地
天津市大茂化学试剂厂 北京化工厂
哈尔滨化工化学试剂厂 沈阳市华东试剂厂
批号 20070729 990525 20060811 20010901
新乡同心药业
天津天药药业股份有限公司 福建太平洋制药有限公司 天津天药药业股份有限公司 成都锦华药业
产地
批号 080702 010610 080602 020806 081002
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