c、哺乳类性器官的发生。胚胎早期，具两套生殖管道，在一定的发育时期，其中有一条要退化消失。吴尔夫管→雄性器官，米勒氏管→雌性器官； d、精子头部的溶酶体（顶体）消化卵细胞周围的滤泡细胞，使精子和卵子的膜很快融合，以完成受精；
e、种子萌发。 溶酶体与疾病
溶酶体酶缺失或溶酶体酶的代谢环节故障，影响细胞代谢，引起疾病——储积症（隐性的遗传病）泰-萨二氏病：己糖胺酶缺失，神经节苷脂不能降解 某些病原体（麻疯杆菌、利什曼原虫或病毒）被细胞摄入，进入吞噬泡但并未被杀死而繁殖。抑制溶酶体活性 矽肺:
当二氧化矽粉末(SiO2)吸入肺中，被巨噬细胞吞噬出现在溶酶体中，由于矽酸与溶酶体膜之间的氢键反应，破坏了膜的稳定性，使膜破裂，溶酶体酶流入细胞质而引起自溶，导致细胞死亡。SiO2颗粒从死亡的细胞再度释出，重新被另外的巨噬细胞吞噬，如此反复进行。这样使巨噬细胞相继死亡，最后刺激成纤维细胞胶原纤维结沉积，结果肺泡的弹性降低，肺功能受损害。 磷酸化识别信号：信号斑 溶酶体的发生途径
在细胞质膜上也存在依赖于钙离子的M6P受体，同样可与胞外的溶酶体酶结合，通过受体介导的内吞作用，将酶送至前溶酶体中，M6P受体返回细胞质膜，反复使用。
还存在不依赖于M6P的分选途径 分选途径多样化
新合成溶酶体酶转运到溶酶体的途径 四、过氧化物酶体?
过氧化物酶体(peroxisome)是微体(microbody)的一种，是由单层膜围绕的内含一种或几种氧化酶类的异质性细胞器
微体（microbody）:也是一种由单位膜围成的细胞器，在大小上很难与溶酶体相区别，只是所含酶类不同：
氧化酶、过氧化物酶或过氧化氢酶， 在形态上有卵圆形、哑铃形、圆球形等。 过氧化物酶体（Peroxisome）
存在于动物细胞和高等植物的叶肉细胞中，含较多氧化酶。其主要功能表现在：
（1）解毒作用：主要体现在动物细胞，这种微体含有与生成H2O2有关的酶，也含有分解H2O2的过氧化氢酶，将代谢过程中产生的对细胞有毒害的H2O2分解。
RH2+O2 →
R+H2O2
H2O2 → H2O+1/2 O2
（2）分解脂肪酸等高能分子，向细胞直接提供热能。
（3）与胆固醇代谢有关。
（4）执行光呼吸（乙醇酸代谢）：这一功能体现在植物细胞。过氧化物酶体是乙醇酸氧化的场所，氧化的结果是摄取氧，释放CO2，这一过程只能在光照下，与叶绿体、线粒体联合进行，称为光呼吸（photorespiration）） 过氧化物酶体与溶酶体的区别
?过氧化物酶体和初级溶酶体的形态与大小类似，但过氧化物酶体中的尿酸氧化酶等常形成晶格状结构，可作为电镜下识别的主要特征。 过氧化物酶体的发生
? 过氧化物酶体经分裂后形成子代的细胞器，子代的过氧化物酶体，还需要进一步装配形成成熟的细胞器。组成过氧化物酶体的蛋白均由核基因编码，主要在细胞质基质中合成，然后转运到过氧化物酶体中。
? 过氧化物酶体蛋白存在分选的信号序列（Peroxisomal-targeting signal，PTS）：
? 过氧化物酶体的膜脂可能在内质网上合成后转运而来。 本章小结 内膜系统：
内质网、高尔基体、溶酶体和液泡(包括内体和分泌泡)等四类膜结合细胞器 ER的主要功能：
合成蛋白质（分泌性蛋白和跨膜蛋白）和脂类，ER合成的脂类除满足自身需要外，还提供给膜性细胞结构。
蛋白质糖基化修饰：
1. O-连接的糖基化：与Ser、Thr和Hyp的OH连接，连接的糖为N乙酰半乳糖胺。
2. N-连接的糖基化：与天冬酰胺残基的NH2连接，连接的糖为N-乙酰葡糖胺。 高尔基体的主要功能：
将内质网合成的蛋白质进行加工、分类、与包装，然后分门别类地送到细胞特定的部位或分泌到细
胞外。
溶酶体的主要功能：
1. 细胞内消化；2. 细胞凋亡；3. 自噬作用(autophagy)；4. 防御作用；5. 参与分泌过程的调节，如将甲状腺球蛋白降解成有活性的甲状腺素；6. 形成精子的顶体 。
第八章 蛋白质分选与膜泡运输
蛋白质分选(protein sorting)或蛋白质寻靶（protein targeting)
细胞质或粗面内质网上合成的蛋白质，通过不同的分选和运转机制，确保蛋白质被运至细胞的特定部位，并组装成不同结构和功能复合体的过程。 一、信号假说与蛋白质分选信号 信号假说
这一过程主要是由三个因子协助完成的，即： 信号肽（signal peptide）又称指导因子
信号识别颗粒（ signal recognition particle， SRP） SRP受体（又称停泊蛋白docking protein，DP） 信号肽的一级序列
信号肽位于蛋白质的N端，16~26个氨基酸残基，一级序列由疏水核心（h）、C端（c）和N端（n）三个区域构成。信号肽似乎没有严格的专一性，目前尚未发现共同的信号序列。 信号识别颗粒(SRP):
信号识别颗粒受体(SRP receptor, GTP binding protein)
信号假说主要内容：
（1）编码分泌蛋白的mRNA，在起始密码子AUG之后，紧跟着一组特定的信号密码子（约有45-90、48-78个核苷酸），由此编码一段多肽。
（2）多肽链的合成开始在游离核糖体上，信号密码子转译为信号肽（signal peptide ，疏水性āā占优势），约有16-26个氨基酸。
（3）在细胞质中有信号识别颗粒（signal recognition protein ，SRP，识别正在合成信号肽的核糖体并与之结合，合成暂停，引导核糖体与ER膜上的易位子结合，而SRP 则与SRP受体（又称停泊蛋白，docking Protein）结合，蛋白质合成继续， SRP脱离释放返回基质重复利用。
（4）信号肽与易位子作用并使RER形成隧道，合成的多肽链通过隧道进入内质网池。
（5）信号肽已无用，被位于RER膜内表面的信号肽酶（Signal peptidase）切掉。 （6）多肽链继续生长，直至合成完毕。
（7）最后在一种分离因子作用下，核糖体脱离开膜，隧道封闭。
在游离核糖体上起始合成→SRP结合信号肽后暂停翻译 →SRP与rER上的DP结合 →信号肽与移位子结合，打开孔道→SRP脱离，肽链合成重启→信号肽被切除、降解→肽链合成终止，核糖体释放，肽链折叠
跨膜蛋白的共翻译转运机理
肽链上的一段特殊AA序列，与内质网膜的亲合力很高，能阻止肽链继续进入内质网腔，使其成为跨膜蛋白质。
继信号肽、导肽后，人们又发现一系列蛋白质分选信号序列，统称信号序列，有些还可能形成三维结构的信号称信号斑
细胞质中合成的没有信号序列的蛋白质去向？成为细胞质驻留蛋白
二、蛋白质分选的基本途径与类型 蛋白质分选的两条基本途径：
共翻译转运（co-translational translocation)分泌蛋白在信号肽引导下边翻译边跨膜转运的过程 。在游离核糖上起始合成,SRP引导转运到rER边合成，边转运,靶区：细胞质膜及细胞内膜系统
后翻译转运（post-translational translocation）蛋白质在细胞质基质合成以后在导肽的指导下转运到线粒体、叶绿体和过氧化物酶体的过程。在游离核糖体上合成,靶区：线粒体、叶绿体、过氧化物酶体、细胞核、细胞基质的驻留蛋白或骨架蛋白、内质网（某些分泌蛋白） 四种基本转运类型
1 蛋白质的跨膜转运(transmembrane transport) 进入内质网腔（膜）、线粒体、叶绿体、过氧化物酶体等
2 膜泡运输(vesicular transport)
内质网→高尔基体→细胞表面、质膜、溶酶体 3选择性的门控转运(gated transport) 进入细胞核（核孔复合体） 4 细胞质基质中蛋白质的转运
二、蛋白质向线粒体、叶绿体和过氧化物酶体的分选
（一）、蛋白质向线粒体的分选
核基因编码的线粒体蛋白的合成和输入大体上要涉及到4个步骤：
在细胞质基质中合成多肽前体物 前体物和细胞器表面的受体结合
穿过并移进细胞器膜 前体物被加工成成熟多肽 靶向线粒体基质的跨膜运送 靶向线粒体内膜的跨膜运送 靶向线粒体膜间隙的跨膜运送
(二）叶绿体基质蛋白与类囊体蛋白的靶向输入 (三) 过氧化物酶体中的蛋白质输入
无论是膜上还是腔中的蛋白都是在细胞质基质中合成
绝大多数过氧化物酶体基质蛋白的C-端含有过氧化物酶体定位序列(peroxisomal-targeting sequence,PTS 1) SKL(Ser-Lys-Leu)
PST1无特异性：当把这一短的信号序列连接到细胞质中的任何蛋白质上，都可使该蛋白质被输入过氧化物酶体中。
过氧化物酶体基质蛋白由PTS1定位序列引导输入 第1步：过氧化氢酶和其他大多数基质蛋白C末端均含有PTS1摄取－定位序列，此序列与细胞质溶质受体Pex5结合。
第2步：结合了基质蛋白的Pex5与过氧化物酶体膜上的Pex14相互作用。
第3步: 基质蛋白-Pex5复合物被转移到一组膜蛋白(Pex10/Pex12/Pex2)上，基质蛋白被输入到过氧化物酶体基质中。
第4步：在基质蛋白转移过程中或在腔内，Pex5与基质蛋白解离，返回细胞质溶质中，返回过程中还要涉及到Pex10/Pex12/Pex2复合物和另外一些膜蛋白及细胞质溶质蛋白质。
输入蛋白质可以折叠状态进入过氧化物酶体，输入后定位序列不切除.
第二节、膜泡运输(Vesicle Transport )
膜泡运输是蛋白运输的一种特有的方式，普遍存在于真核细胞中。在转运过程中不仅涉及蛋白本身的修饰、加工和组装，还涉及到多种不同膜泡定向运输及其复杂的调控过程。
完成细胞的膜泡运输至少需要10种以上的运输小泡，每种小泡表面都有特殊标志以保证运转的物质运至特定细胞部位，目前发现3种不同类型的有被小泡具有不同的物质运输作用。 蛋白质的分泌与胞吞途径概观
在细胞合成与分泌途径中不同膜组分之间三种不同的膜泡运输方式:
1. 网格蛋白/接头蛋白有被小泡介导从高尔基体TGN质膜和胞内体及溶酶体的运输；
2. COPII包被小泡介导从内质网→高尔基体的运输；
3. COPI包被小泡负责将蛋白从高尔基体→内质网。 COPII包被
小泡负责从内质网?高尔基体的物质运输； COPII包被蛋白由5种蛋白亚基组成；包被蛋白的装配是受控的；
COPII包被小泡具有对转运物质的选择性并使之浓缩。
COPII包被小泡的装配：Sar1-GTP与内质网膜的结合起始COPII亚基的装配，形成小泡的包被并出芽，跨膜受体在腔面捕获并富集被转运的可溶性蛋白 COPI包被小泡COPI包被含有8种蛋白亚基，包被蛋白复合物的装配与去装配依赖于ARF(GTP-binding protein)；负责回收、转运内质网逃逸蛋白(escaped proteins） ER?。 细胞器中保留及回收蛋白质的两种机制： 转运泡将应被保留的驻留蛋白排斥在外，防止出芽转运；
通过识别驻留蛋白C-端的回收信号(lys-asp-glu-leu,KDEL)的特异性受体，以COPI-包被小泡的形式捕获逃逸蛋白。
网格蛋白/接头蛋白包被小泡:负责蛋白质从高尔基体TGN质膜、胞内体或溶酶体和植物液泡运输 高尔基体TGN是网格蛋白包被小泡形成的发源地 转运膜泡与靶膜的锚定和融合 ?膜泡运输的3个关键步骤：
供体膜的出芽、装配和断裂形成包被转运膜泡； 细胞内由马达蛋白驱动、以微管为轨道的膜泡运输转运膜泡与特点靶膜的锚定和融合
?膜泡融合是特异性的选择性融合，从而指导细胞内膜流的方向
?选择性融合基于供体膜蛋白与受体膜蛋白的特异性相互作用
生物大分子的组装方式 ?自我装配（self-assembly）
亚基本身具有装配信息，细胞提供组装环境 ?协助装配（aided-assembly）
其它成分参与或亚基进行修饰，需ATP或GTP提供能量
?直接装配（direct-assembly） 亚基直接组装到预先形成的结构上 ?复杂的细胞结构及结构体系之间的组装
四、细胞结构体系的组装 装配具有重要的生物学意义
?减少和校正蛋白质合成中出现的错误:多肽链氨基酸残基数据减少；组装过程具有错误校正机制 ?减少所需的遗传物质信息量:多肽链氨基酸残基数据减少，相应DNA的长度减少 ?通过装配与去装配更容易调节与控制 本章小结
蛋白质分选的两条基本途径： A:翻译后转移；B:共翻译转移 蛋白质分选的运输方式：
1. 门控运输；2.跨膜运输；3.膜泡运输；4.细胞质基质中的蛋白质运输。 蛋白质分选的信号机制
信号肽；信号识别颗粒；信号识别颗粒的受体；ER膜上的易位子等。 3种类型的有被小泡：
1. 网格蛋白/接头蛋白小泡 ；2. COPI小泡；3. COPII小泡
生物大分子的装配方式：
1.自我装配； 2.协助装配； 3.直接装配。 生物大分子装配的生物学意义 ：
1.减少和校正蛋白质合成中出现的错误； 2.减少所需的遗传物质信息量；
3.通过装配与去装配更容易调节与控制多种生物学过程 。
第九章 细胞信号转导
第一节、细胞信号转导概述 第二节、细胞内受体介导的信号转导 第三节、G蛋白偶联受体介导的信号转导 第四节、酶连受体介导的信号转导 第五节、其他细胞表面受体介导的信号通路 第六节、信号的整合与控制
重点：信号转导相关概念，细胞内受体介导的信号转导，G蛋白偶联受体介导的信号转导。 难点：G蛋白偶联受体介导的信号转导，受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路。 细胞通讯
●概念：一个信号产生细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生靶细胞内一系列生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应的过程。 细胞通讯方式：
?分泌化学信号进行通讯
?内分泌（endocrine）-激素 ?旁分泌（paracrine）-生长因子
?自分泌（autocrine）-病理 ?化学突触（chemical synapse）-化学信号
?接触性依赖的通讯:细胞间直接接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白；胚胎发育过程中决定相邻细胞的分化命运。
?间隙连接实现代谢偶联或电偶联 胞外信号介导的细胞通讯步骤： 1、产生信号分子 2、运送信号分子
3、信号分子结合并激活受体 4、活化受体启动信号转导 5、引发细胞生理活动改变 6、信号解除
信号转导系统主要参与者：信号分子（化学；物理），受体，第二信使，分子开关 信号分子（signal molecule）
?疏水性信号分子（甾类激素、甲状腺素） ?亲水性信号分子（神经递质、肽类激素） ?气体性信号分子（NO）
受体（receptor）能够识别和选择性结合某种配体的大分子，多为糖蛋白，少数为糖脂。 受体种类：
?细胞内受体: 胞外亲脂性信号分子所激活 激素激活的基因调控蛋白（胞内受体超家族） ?细胞表面受体: 胞外亲水性信号分子所激活 细胞表面受体分属三大家族：
离子通道偶联的受体（ion-channel-linked receptor） G-?蛋白偶联的受体（G-protein-linked receptor） 酶偶连的受体（enzyme-linked receptor） 细胞表面受体转导胞外信号引发两类主要反应——慢反应和快反应
第二信使（second messenger）
第二信使学说：胞外信号不能进入细胞，作用于细胞表面受体，导致胞内产生第二信使，激发一系列生化反应，产生一定的生理效应，随着第二信使的降解而终止信号作用。
第二信使学说是E.W.萨瑟兰于1965年首先提出，并于1971年获得诺贝尔医学与生理学奖
定义：胞内产生的非蛋白质小分子，通过浓度变化应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信号转导途径中行
使携带和放大信号的功能。如环腺苷酸、环鸟苷酸、钙离子、肌醇三磷酸和肌醇磷脂等 分子开关（molecular switches）
定义：指通过激活机制或失活机制精确控制细胞内一系列信号传递的级联反应的蛋白质。 分类：
一类开关蛋白（switch protein）的活性由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而关闭，许多由可逆磷酸化控制的开关蛋白是蛋白激酶本身，在细胞内构成信号传递的磷酸化级联反应；
另一类开关蛋白由GTP结合蛋白（GTPase开关蛋白）组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活。 三，信号转导系统及其特性 （一）基本组成
1：特异受体识别信号分子，受体激活
2：信号跨膜转导，产生第二信使或活化信号蛋白 3：胞内级联反应实现信号放大作用， 4：细胞应答反应，改变细胞生理活动 5：信号分子失活，细胞反应终止或下调
细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域（modular binding domain）特异介导的。 如SH2结构域：特异结合围绕磷酸络氨酸残基的氨基酸序列。
（二）细胞内三种类型信号蛋白复合物装配 基于支架蛋白的信号复合物装配 在活化受体上信号复合物的装配 肌醇磷脂锚定位点结合的信号复合物 （三），信号转导系统主要特性 1，特异性：结合与效应器； 2，放大效应；
3，网络化与反馈调节机制； 4，整合作用。
细胞的命运取决于对胞外信号的特殊组合进行程序性反应，表现不同的行为 第二节、细胞内受体介导的信号传递 细胞内核受体及其对基因表达的调节
细胞内核受体与类固醇激素诱导基因活化分为两个阶段：
?初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录的，发生迅速；
?次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用
●一氧化氮介导的信号通路
NO由NO合酶催化合成（血管内皮细胞和神经元）； NO扩散到邻近细胞与鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+结合，改变构象，增强其活性，环鸟苷酸（cGMP）合成增加；
cGMP通过蛋白激酶PKG（cGMP依赖的蛋白激酶）的活化，抑制肌动-肌球蛋白复合物的信号通路，导致血管平滑肌舒张
例如：硝酸甘油治疗心绞痛；枸橼酸西地那非（Viagra）治疗ED。 NO在导致血管平滑肌舒张中的作用
第三节、G蛋白偶联受体介导的信号转导 一、G蛋白偶联受体的结构与激活
G蛋白：三聚体GTP结合调节蛋白，α、β和γ3个亚基组成， Gα亚基具有GTPase活性为分子开关蛋白
G蛋白偶联受体：与三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体。含有7个穿膜区，是迄今发现的最大的受体超家族，其成员有1000多个。与配体结合后通过激活所偶联的G蛋白，启动不同的信号转导通路并导致各种生物效应。
胞外信号（配体）结合所诱导的Ｇ 蛋白的活化 二、G-蛋白偶联受体介导的细胞信号通路 ●激活离子通道的G蛋白偶联受体
●激活或抑制腺苷酸环化酶，以cAMP为第二信使的G蛋白偶联受体
●激活磷脂酶C，以IP3和DAG作为双信使的G蛋白偶联受体
（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路 特点：
?受体与配体结合后被激活，偶联G蛋白的分子开关，调控跨膜离子通道的开启与关闭，调节靶细胞的活性
?如：心肌细胞的M乙酰胆碱受体，视杆细胞的光敏感受体 人的视杆细胞
人类视网膜上两类光受体： ①视锥细胞光受体：色彩感受；
②视杆细胞光受体：接受弱光刺激，视紫红质，定位于视杆细胞外段扁平膜盘上。
传导素（transducin，Gt）：三聚体G蛋白与视紫红质偶联
视杆细胞中Gt蛋白耦联的光受体（视紫红质）诱导的阳离子通道的关闭