第三章 固体分散技术
第一节 固体分散技术概述及分类 一、概述
固体分散技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。制剂中难溶性药物的释放一吸收与药物的分散状态关系极为密切，对其释放碑吸收影响很大，以一般的粉碎方法制得的粗分散状态的粉末，往往生物利用度很低。这就需要通过改变剂型、处方 组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，或通过改变用药途径来达到提高药物生物利用度的目的。然而对于难溶性药物口服固体制剂来说，药物在制剂中的分散状态是主要影响溶出与吸收的因素·可改变这样的规律。如防冠心病的苏合香滴丸起效时间为2~3分钟.而原粉胶囊剂起效时间却长达10-20分钟。这是由于改变了组成(加人载体)和工艺之故。当然，若以滴丸的同样组成。制成粉末后装人胶囊会比滴丸有更好的效果。另外，单从改变粉碎技术(工艺)使原粉达到微粉化(几个微米)也能成倍提高溶出-吸收的速率和程度，但较加有载体者又大为逊色[1]。 二、固体分散体的常用载体
固体分散体主要作用为增加难溶性药物溶出速率。此外，也有用作缓释和肠溶产品。在上节介绍的固体分散体的药物释放类型，实际上是取决于载体的性质类型。
固体分散体载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三大类。这三类载体还可分为单一载体和联合载体。实践证明，联合载体对难溶性
药物的分散作用和控释作用，常优于单一载体。
(一)水溶性载体多为水溶性高分子化合物、有机酸类，其它尚有糖类等。
（1）PEG 4 000和PEG 6000
是最常用的水溶性载体。熔点低(55-60C)毒性小。在胃肠道内易于吸收。不干扰药物的含量分析。能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。溶出速率一般与药物对载体的比例量有关，载体PEG用量越多。溶解速率越快.注意，药物为油类时，宜用Mr更高的PEG类作载体，如PEG 12000或PEG 6000与PEG20000的混合物作载体。单用PEG 6000作载体则固体分散体变软，特别当温度较高时能使载体发粘。
不同相对分子量的PEG得到的固体分散体性质不同。如发现以PEG4000、 PEG6000 PEG10000为载体材料，[2]采用熔融法制备了槲皮素固体分散体，发现各相对分子量的PEG均能显著提高槲皮素的溶解度，见表，槲皮素在固体分散体中的分散程度随着PEG相对分子量的增加而增大。各固体分散体中，PEG400流动性最差，难以达到理想的粉碎状态，PEG6000和PEG10000均为松脆、片状易于粉碎的固体，所以PEG6000为较好的槲皮素固体分散体材料。
槲皮素及其固体分散体和物理混合物的溶解度（25℃）/mg.L-1
槲皮素 机械混合物（1:5） PEG4000 12.75 12.86 PEG6000 13.15 PEG10000 13.28 固体分散体（1:5） PEG4000 48.78 PEG6000 78.39 PEG10000 81.35 （2） .PVP
PVP对热的化学稳定性好。但加热到150℃变色，能浴于多种有
机溶剂。同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出，由于熔点高，宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法。用PVP共沉淀法制共沉淀物时，还由于氢键作用或络合作用，粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物。PVP是一种无定形物。在蒸去溶剂后，仍以无定形状态存在。药物和PVP形成共沉淀物时，PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。 在药物一PVP共沉淀物中，药物分子沿着PVP链.以微弱的氢键形式与PVP结合。PVP形成氢键的能力与其Mr大小有关。PVP的Mr愈小愈易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率愈高.次序是：PVP k15(平均相对分子质量Mar25000)>PVP k30 (Mar 60000)>PVP k90(Mar36000)。以PVPk30为载体材料，采用溶剂法制备的槲皮素固体分散体与槲皮素原药和机械混合物相比槲皮素在水中的溶解度增加了7-110倍[3]。
（3）poloxarner 188( PluroniecF68)
本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚),Mr为8350。为一种表面活性剂，易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。应用 Poloxarner 188作载体。采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度.增加药物溶出的效果明显大于PEG载体，是个较理想的速效固体分散体的载体。目前已被用于半边旗有效成分5F、葛根素、齐墩果酸、水飞蓟宾固体分散体的研究[4-6]，可采用熔融法和溶剂法制备，能大大提高溶出度和生物利用度，但与其他载体比较并无特殊的优势。
（4）尿素
本品极易溶解于水。稳定性高是其特点。由于本品具有利尿和抑菌作用。主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体。药物与48%尿素形成的低共熔混合物的熔点低.在室温呈固态。在水中尿素迅速溶解.析出的药物微晶形成混悬液，口服后达到最高血药浓度快。
（5）有机酸类枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。如3%核黄素.97%枸橼酸的低共熔混合物。其溶解速率为核黄素的22倍。
（6）糖类及其与PEG的联合载体常见用作载体的糖类有:右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEG类高分子物作联合载体。因其Mr小，溶解迅速，可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。目前复合载体的应用正在深人研究.推广应用
另外.表面活性剂与高分子物质联用以提高难溶性药物的溶出。以PEG为基质的制剂中难溶性药物的溶解可能较慢，且不完全。在含HLB值为14的表面活性剂的载体中的药物可完全溶解。
(二)水不溶性载体
乙基纤维素、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类材料和脂质类材料。 （l）乙基纤维素(ethylcellouse EC)无毒，无药理活性是一理想的不溶性载体材料用碱化的纤维素与氯乙烷作用而得RONa+C2H5Cl-ROC2H5十NaCl,R代表纤维素基团。为白色至微黄
色流动性粉末，无臭、无味、化学性质稳定，耐碱、耐盐溶液。对酸性材料比纤维素醋类敏感·在较高温度、阳光或紫外光下易氧化降解。宜贮存于7-32C干燥处。广泛地应用于缓释固体分散体.常采用溶剂蒸发法制备。EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机溶利。制备固体分散体多采用乙醇为溶剂。将药物与EC溶解或分散于乙醇中，再将乙醇蒸发除去。剩余物干燥即得。EC为载体的固体分散体中释药速率受扩散控制EC粘度和用量均影响释药速率。尤其是EC用量对释药速率有更大影响。在EC为载体的固体分散体中加人HPC.、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率.获得更理想的释放效果。可达到按零级动力学释放。加人表面活性剂如月桂醇硫酸钠等，可增加载体润湿性，调节释药速率。EC不受水分影响，浸在水中可吸收少量水，易蒸发除去:其软化点152 – 162C`，与石蜡有配伍禁忌。
（2）含季按基团的聚丙烯酸树脂类Eudragit E , EudragitRL和EudragitRS等，此类聚丙烯酸树脂在胃液中溶胀，肠液中不溶，但不被吸收，对人体无害，也可广泛用作载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体可用溶剂蒸发共沉淀法制备。由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。加入一些水溶性物质如PvP , PEG等可增加其穿透性，调节药物释放速率。 （3）脂质类 胆固醇、谷甾醇、棕桐酸甘油醋、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕桐蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。脂质类载体降低了药物溶