(四)研磨法
将药物与载体材料棍合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合，形成固体分散体。本法可用于工业化生产，但劳动强度大，费时费力，仅适用于小剂量的药物。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等 （五）喷雾或冷冻干燥法
将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干操，除尽溶剂即得。喷雾于燥法生产效率高，可连续生产口冷冻干燥法制得的固体分散体尤其适用于对热敏感的药物，稳定性好，但工艺费时，成本高。 固体分散体的成型原理与载体种类的物化性质和成型方法有关。 二、各类载体的具体应用
(一)水溶性载体以常用的PEG类和PVP类为代表阐述。
PEG类高聚物为结晶性载体，易溶于水，为难溶性药物的常用载体，多用熔融法制备成型。不宜用共蒸发沉淀法制备，因为PEG熔点低，PEG的乙醇溶液降至40亡以下时本身就开始结晶，因而对药物无抑制结晶作用。PEG类分散药物的机制，在熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开，如果药物Mr较小(1000以下)则进人载体的卷曲链中形成分子分散体，而当药物分子与载体分子大小相近，又没有空间位阻时，则溶质分子可取代溶剂分子，形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液，或部分药物呈聚集成胶体微晶状态分散的固态溶液。
PVP类高聚物为无定型载体，熔点较高，易溶于水。主要用于难
溶性药物，以共蒸发沉淀法制备成型的固体分散体(称共沉淀物或共蒸发物)。不宜用熔融法制备。关于PVP分散药物的机制，目前主要有如下二种论说:①PVP在溶液中呈网状结构，药物分子进人PVP分子的网状骨架中而呈分子状态分散，共蒸发过程中不易形成药物结晶;②药物与PvP在溶剂中共蒸发过程时，由于氢键作用，复合作用和载体粘度增大而抑制药物晶核形成和结晶的生长，因此，以PVP为载体制备成型的固体分散体，使药物成为具有较高能量的无定形物，X-射线衍射时无结晶衍射峰，药物溶出需要的能量少，从而提高药物的溶解速率和饱和度。
(二)水不溶性载体常用的EC和含季铵基团丙烯酸树脂(Eudraigt)，它们的性质已在前节阐述。固体分散体常采用溶剂蒸发法制备。
EC常用乙醇溶解，在溶液中呈网状结构，药物同时溶于溶液，以分子状态进人网状结构·将溶剂蒸发除去后，药物以分子或微晶状态包埋在EC的网状骨架中。药物制剂溶出试验时，释药速率受扩散控制。含季铵基团的丙烯酸树脂，在一定pH水中溶胀，能溶于多种有机溶剂中，形成固体分散体的原理同EC，但在水中溶胀受pH影响较大，酸性下(胃中)溶胀.碱性下(肠中)不溶;因此包埋于网状结构中的药物扩散速率常随PH的变化而改变。
(三)肠溶性载体常用HPMCP、 CAP和Eudragit类。制备固体分散体的方法，同水不溶性载体的固体分散体，即以有机溶剂溶解药物和载体后,蒸发除去溶剂或喷雾于惰性辅料干燥而得。药物多以分子
或微晶状态包埋于载体中。在胃液中药物不溶出，而在肠液中溶出。 另外，也有人用熔融法以肠溶性载体与PEG类载体联用，制备缓释固体分散体，其中PEG作为速释部分，药物分散机制同水溶性载体，而肠溶性载体仅起到包封药物-PEG固体分散体和药物的作用.以控制药物释放速率，使制剂获高效、缓效的结果。
几种常用肠溶材料的区别
聚合物名称 纤维醋法酯 简称 CAP HPMCP 常用溶剂 丙酮、乙酸乙酯/异丙醇，水（PH6） 水（PH >6）乙醇/丙酮 等 水（PH >7）乙醇/丙酮 等 PH >5.5，有机溶剂 备注 溶于十二指肠末端，要求有增塑剂 略有亲水性物质，但不稳定 溶于微碱性溶剂，在小肠上端溶解 溶于十二指肠上段 丙烯酸树脂2 丙烯酸树脂 羟丙基甲基纤维素苯 二甲酸酯（HP55型） 三、存在的问题
虽然固态分散体能增加药物的溶解度或溶出度，但在实际应用中却有不少具体问题有待解决。事实上，有关药物固态分散体的研究报道可能涉及所有难溶性药物，但真正能够成为产品的品种却为数甚少。除了成本方面的因素外，在生产及贮存中的一些因素的影响以及在不同药物及载体之间缺乏规律性也可能是重要的原因。我国的此类产品大多以滴丸剂型生产，这对于一些剂量很小的药物如联苯双酯、氯烯雌醚等是一种比较理想的剂型。
（一）老化
固态分散体的老化是指贮存放置时分散系发生凝聚的过程。均匀分散的分子、微晶、微粒等质点，以及玻璃态、亚稳态等状态均属热力学不稳定体系，在贮存温度和湿度条件下，分子可能自发聚集成晶核，微晶趋向生长成大的结晶颗粒，结晶度提高，亚稳定晶型向稳定晶型转化等，这些都改
变药物的溶解性质。
用熔融法制备的固体分散体中，一部分药物一份子状态分撒形成固态溶液，过剩的药物以何种状态存在取决于制备工艺。药物可能全部或部分形成过饱和溶液、无定性或微细结晶，过饱和溶液和无定形物慢慢老化析出结晶，溶出速率急剧下降。熔融法制备时，药物高温时可能分解，冷却过程中固体分散体可能会吸潮。固体分散体的冷却对老化现象有显著影响，缓慢冷却法老化现象较少。
用溶剂法也存在老化现象。PVP是最常用的载体材料，一般为无定形，但当固体分散体中存在较多其他载体材料时，无定形可能转变为晶型；温度、湿度都可促进无定形晶化。溶剂法制备时蒸发大量溶剂，必须在一个安全的环境中进行，从大量的固体分散体中除去残留的潜在有机溶剂如氯仿、甲醇等也存在困难。
（二）固态分散体的处方
对于同一药物，选择的载体不同可能有不同的增溶效果。如前所述，不同分子量的PEG或PVP对药物产生的分散状态的影响是不相同的。灰黄霉素、氯噻嗪宜选用分子量较大的PEG，而地西泮和地高辛则宜选用分子量较小的PEG。这可能取决于聚合物的粘度、与药物之间的相互作用程度(如形成氢键或分子复合物)以及大分子本身分子间作用力等复杂因素。选择同一载体但用量不同也同样影响增溶效果。在多数情况下，如果提高载体在分散体中的用量，药物的溶出速率将随之增加。从表中可以看出，葛根素与各种固体分散体的体外溶出参数存在明显差异。其中以1:9的葛根素PEG6000固体分散体溶出效果最好[8]。
样品 葛根素 1:9泊洛沙姆固体分散体 1:7泊洛沙姆固体分散体 1:5泊洛沙姆固体分散体 1:9PEG6000固体分散体 98.41 5.70 9.99 10.83 5.14 t50/min 105.78 5.3 8.76 10.87 5.04 100.25 5.65 8.38 9.00 5.59 样品 1:7PEG6000固体分散体 1:5PEG6000固体分散体 1:9混合载体固体分散体 1:7混合载体固体分散体 1:5混合载体固体分散体 9.22 13.23 7.34 16.27 16.09 T50/min 9.57 12.80 7.29 17.38 18.34 10.02 13.72 7.66 16.89 17.05 （三）制备方法和工艺
制备方法和工艺可能对固态分散体的溶解性质产生十分重要的影响，因为它直接影响到药物的分散性，包括粒子大小和晶态等。例如制备方法不同，可分别得到固溶体和简单低共熔混合物；即使采用同一制备方法，也可因工艺过程(如溶剂、蒸发速度、冷却速度等)不同得到玻璃态或无定形或结晶态。例如香豆素与PEG 6000和PEG 25000分别用熔融法和溶剂法制备固态分散体，在相同载体比例时，两种固体分散体的溶出速率均较机械混合物有显著提高，其中溶剂法制成的共沉淀物有最大的溶出速率和溶出量。但此并不表明在所有场合，溶剂法一定能得到比熔融法更好的效果。
表—说明了处方组成、工艺等因素对地高辛片溶出度的影响。 制粒方法 简单混合/干法制粒 共沉淀法/干法制粒 混合球磨/干法制粒 混合球磨/乙醇制粒 混合球磨/氯仿制粒 混合研磨/干法制粒 混合研磨/氯仿制粒 乳糖 50．8 65．5 96．2 85．5 85．6 93．0 84．9 蔗糖 48．3 54．0 94．1 85．5 90．0 85．0 95．2 溶出度，%(60min，水) 磷酸氢钙 微晶纤维素 45．3 53．7 91．1 73．5 87．9 73．5 82．1 44．9 57．0 85．2 81．8 82．1 81．8 79．6
第四节 固体分散体特点与分类 一、按释药速度 (1)速释型固体分散体