3．癌基因是指能引起细胞恶性转化的基因，往往是正常的原基因的细微变异体。
4．抑癌基因也称抗癌基因或隐性癌基因，它存在于正常细胞中，可替代癌细胞的缺损功能，对细胞生长具有正常调节作用的一类基因。 5．染色体不稳定综合症是指以体细胞染色体断裂为主要遗传学表现，并伴有一系列相应临床症状的综合症。
四、简答题
1．染色体的脆性部位是指染色体上的某一点，在一定条件下，易于发生变化而形成裂隙或断裂。可分为两大类即罕见型脆性部位和普通型脆性部位。
2．遗传性恶性肿瘤的共同特征为：发病年龄低，多发或双侧发病，恶性程度高，而且呈常染色体显性遗传。
3．染色体不稳定综合征是指一些疾病或综合征患者染色体有不稳定性，易于发生断裂、重排或有DNA修复缺陷。这种染色体的不稳定性具有共同的特点，即染色体易发生畸变或点突变，由此在这一基础上易发生肿瘤。
4．抑癌基因是指存在于正常细胞中，对细胞生长具有正常（负）调控作用的，可替代癌细胞的缺损功能的一类基因。其在肿瘤的发展中处于隐性突变（失活）状态。抑癌基因的功能目前认为主要有（1）维持染色体的稳定性；（2）参与细胞的分化衰老；（3）参与细胞繁殖的控制、抑癌基因在肿瘤发生中往往因为发生点突变、缺失、丢失，而造成该基因的失活，丧失了对细胞分化、衰老及繁殖的负调控作用，即抑制转化并促使细胞转向正常的功能丧失。常用的寻找抑癌基因的方法及途径主要有：（1）体细胞杂交；（2）家族性癌分析；（3）杂合性丢失的分析。 5．①所有肿瘤都存在染色体畸变，只是复杂程度不同；②染色体不稳定综合症患者易患肿瘤。③所有肿瘤均有异常的基因表达，通常涉及多个基因而不是单个基因的变化，而且变化的基因可能包括癌基因、抑癌基因、DNA损伤修复基因和基因表达的调控序列；④突变基因的不同组合会产生不同的遗传效应，这与基因平衡、基因间相互作用有关；⑤某一基因突变会导致多种肿瘤发生，一种肿瘤会有多种基因的变化；
6．（1）身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑和轻度颜面部畸形，多在30岁前发生各种肿瘤（包括白血病）。（2）染色体不稳定，易发生断裂和结构畸变，自发SCE频率增高（50~100/单个细胞），在体细胞出现微核，培养细胞对紫外线和丝裂霉素C（mitomycin C）等DNA损伤试剂高度敏感，常见四射体。（3）正常BLM基因具有DNA依赖性ATP酶和DNA解链酶活性，参与DNA复制和损伤修复。突变的BLM基因失去DNA解链酶活性，不能修复在DNA复制过程中出现的各种异常的DNA结构，导致染色体断裂、易位和姐妹染色单体交换等染色体不稳定综合症的遗传学特征。 7．（1）各类起源于骨髓肝细胞的血细胞发育受阻（全血细胞减少症），骨骼畸形，脑损伤，心脏和胃肠道缺陷。儿童期癌症（尤其是白血病）发生危险性增高。（2）培养的FA细胞染色体不稳定，易断裂；对丝裂霉素C、双环氧丁烷、顺氯氨铂等化合物敏感，这些化合物可在DNA链内或互补链间的两个核苷酸间形成交联。故FA细胞在一定浓度的交联剂存在时停止生长并死亡（正常细胞很少出现这种情况）。FA呈常染色体隐性遗
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传，且具有遗传异质性，目前已鉴定出至少8个基因位点异常导致FA表型。 8．（1）XP是罕见的致死性常染色体隐性遗传病，约80%患者在出生后数月至三岁内发病。皮肤对光过敏，日晒后出现红斑、水肿、雀斑样色素沉着，继之皮损融成大片，表皮角化出现萎缩性溃疡性皮损，数年后恶变性成鳞状上皮癌、基底细胞癌和黑色素瘤等。眼部常有眼底受损、结膜充血、角膜溃疡、畏光流泪等症状。（2）患者核苷酸切除修复（NER）系统的遗传性缺陷所致的DNA修复功能缺陷——对光（特别是紫外线）照射形成的核苷酸二聚体不能进行切除修复。二聚体核苷酸的存在可导致基因突变。 9．①作为肿瘤辅助诊断、鉴别诊断的标志；②为肿瘤相关基因研究确定了目标，指明了方向。
10．染色体数目畸变和结构畸变可能导致不同的分子事件发生，包括基因的激活、失活、扩增、缺失、形成融合基因、转录调节异常等。这些变化可能涉及癌基因、肿瘤抑制基因、增强子、启动子、选择性代谢途径控制区、组织特异性分化调控序列、编码生长因子的基因，以及细胞与细胞相互作用相关的表面分子等，通过改变细胞的生长与分化使受累细胞克隆瘤生长失去控制。 11．①蛋白激酶(protein kinase)类；②信号传递蛋白类；③生长因子(growth factor)类；④核内转录因子(transcription factor)类(见表12-5)。因此，细胞癌基因可通过①编码蛋白激酶，②编码信号传递蛋白，③编码生长因子，④编码转录因子, 促进或抑制有关基因表达的途径，调控细胞增殖和增殖周期、细胞凋亡及其它相关过程引起细胞恶变。
12．（1）假说的要点：肿瘤是由同一细胞两次基因突变后发生的。遗传性肿瘤，第一次突变发生于生殖细胞中，该生殖细胞受精后将突变基因传递给新生个体的每一个体细胞，第二次突变随机发生在体细胞，发生了第二次突变的细胞就可能发展为肿瘤。非遗传性肿瘤，两次独立的突变都发生在同一体细胞才可能发生肿瘤。后者较前者的发病率低。 （2）假说的论据：遗传性与非遗传性视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤的发病率与单、双测性的差别。
13．Ph染色体是由9号染色体与22号染色体之间的不等易位而形成，22号染色体从9号染色体获得的片段小于其易位给9号染色体的片段因此变得比正常22号染色体小，即Ph染色体。染色体易位使9q34处的细胞癌基因c-abl与22q11处的bcr1(breakpoint cluster region, 断裂点簇)融合形成融合基因bcr1-abl。C-abl的转录产物为6 kb mRNA, 编码145 kD的蛋白酪氨酸激酶，该酶活性较低，受生长因子-受体系统调控。融合基因bcr1-abl的转录产物为8.5 kb mRNA, 编码210 kD的蛋白质，这种蛋白酪氨酸激酶活性增强，且不受生长因子-受体系统的调控，导致慢性粒细胞白血病的发生。
14．原癌基因是存在于人体细胞中的正常基因，当它被激活后，就可以导致细胞恶性转化，原癌基因的激活方式可分为以下几种：点突变、原癌基因扩增、启动子插入、染色体易位或重排或DNA去甲基化。当原癌基因被诱发发生点突变时，该基因可产生异常的基因产物，导致细胞恶化。若原癌基因大量扩增，就会使它的产物异常增多，从而导致细胞恶性转化。原癌基因都是些低表达的基因，若在它的附近插入一个强大的启动子，则该基因表达增强，使得细胞癌变。染色体移位可以使原癌基因转移到某些较强的启动子或增强子附近而得到过量表达，使得细胞恶变。去甲基化可提高基因的表达水平，过
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量的表达促使细胞癌变，从而导致肿瘤发生。
15．癌基因的功能是促进细胞增殖，抑制细胞分化，最终导致细胞过渡增殖、肿瘤发生和恶性转化。肿瘤抑制基因的功能是促进细胞分化，抑制细胞增殖，遏制肿瘤的发生。肿瘤抑制基因的突变可使其丧失正常功能，使得癌基因与肿瘤抑制基因之间的平衡关系遭到破坏，细胞正常的生长与分化状态偏离常规，最终也可导致肿瘤发生，因此，肿瘤抑制基因也被称为隐性癌基因。这便是与癌基因功能相同的方面。 五、论述题
1．(1)存在有遗传性肿瘤 已确定了视网膜母细胞瘤、家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉性结直肠癌、神经纤维瘤、肾母细胞瘤、家族性乳腺癌、Li-Fraumeni综合症等几十种遗传性肿瘤或遗传性肿瘤综合症的遗传基础，以分析了这些肿瘤或肿瘤综合症的基因及其在染色体上的位置。这些肿瘤是具有遗传性的肿瘤。
(2)染色体不稳定综合症患者是肿瘤高发人群 染色体不稳定综合症包括Bloom综合症、Fanconi贫血、共济失调毛细血管扩张症、着色性干皮病等多种疾病，这些疾病的共同特征是患者染色体容易发生结构畸变，这些综合症本身并不是肿瘤，但由于染色体畸变而易患相应的肿瘤，例如Bloom综合症患者易患白血病和其他各种肿瘤，Fanconi贫血患者易患白血病和其他肿瘤，共济失调毛细血管扩张症患者易患白血病和淋巴瘤，着色性干皮病患者易患皮肤癌等。
(3)肿瘤细胞都存在染色体异常 无论良性肿瘤或恶性肿瘤都存在染色体结构或/和数目畸变。
(4)肿瘤细胞都有癌基因或肿瘤抑制基因的异常改变 大多数肿瘤的发生、发展都与癌基因或/和肿瘤抑制基因的异常改变有关。
上述四个方面肿瘤的发生是有遗传基础的，是与遗传相关的。
肿瘤遗传学补充习题：
一、名词解释
1.癌家族(cancer family) 2.家族性癌(familial carcinoma) 3.癌基因(oncogene) 4.原癌基因(pro-oncogene)
5.标记染色体(marker chromosome) 6.Ph染色体(Philadelphia chromosome) 7.二次突变学说(two mutation theory) 8.均染区(homogeneously staining region) 9.融合基因(fusion gene) 10.病毒癌基因(viral oncogene)
11.细胞癌基因(cellular oncogene) 12.贴壁依赖性(anchorage dependency) 13.接触抑制(contact inhibition) 14.基因扩增(gene amplification) 15.脆性部位(脆点)( fragile site) 16.转化(transformation) 17.亚二倍体(hypodiploid) 18.超二倍体(hyperdiploid) 19.假二倍体(pseudodiploid) 20.双微体(double minutes) 21.特异性标记染色体(specific marker chromosome) 22.均染区(homogeneously staining region)
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二、填空题
1. 原癌基因的激活途径有: 、 、 和 2. 原癌基因的产物按其功能可分为 、 、 和 4类。 3. 根据二次突变学说，第二次突变发生在 细胞。
4. 原癌基因的 和肿瘤抑制基因的 都有可能导致肿瘤发生。 5. 肿瘤相关基因或DNA序列包括 、 、 和 。
6. 致癌因子可分为三大类，即① ，② ，③ 。 7. 物理致癌因子主要是 ；化学致癌因子中较常接触到的例如卷烟中
的 ，霉变食品中的 ，泡菜、腌制食品中的 等；生物致癌因子主要是 。
8. 肿瘤组织中最常见核型的细胞系称为 ，其染色体数称为 。
9. 癌基因的功能是 ，肿瘤抑制基因的功能是 。
三、问答题
1. 什么是抑癌基因?有何作用?
2. 遗传性与非遗传性肿瘤的发生个有何特点？ 3. 肿瘤组织的细胞遗传学特点是什么？ 4. 为什么说肿瘤抑制基因是隐性癌基因？
5. P53与Rb基因分别是什么基因？它们在肿瘤组织中的主要异常是什么？ 6. 癌家族(cancer family)和家族性癌(familial carcinoma)有何不同？
7. 视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤均有遗传性和非遗传性两类，二者有何不同，形成差
异的机理是什么？
8. 为什么说原癌基因具有高度的保守性？ 9. 原癌基因与癌基因有何关系？
第十单元 临床遗传学
遗传病的诊断
一、单选题
1. PKU的病因是由于患者体内缺乏下列哪种酶所致？
A．酪氨酸酶 B．苯丙氨酸羟化酶 C．腺苷脱氨酶 D．葡萄糖-6-磷酸酶 E．对羟苯丙酮酸羟化酶 2. 苯丙酮尿症胎儿产前诊断最佳方法是：
A．细胞遗传学检查 B．胎儿镜检查 C．生化检查 D．基因诊断 E．系谱分析
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3. 基因诊断与传统诊断方法的主要差异在于：
A．前者可进行产前或症状前诊断，后者只能进行现症患者诊断
B．前者简单快速，后者费时费力 C．前者不需要临床资料，后者需要 D．前者直接由基因型推断表型，后者不能 E．前者准确，后者准确性较差 4. 应用寡核苷酸探针进行基因诊断，首要条件是：
A．合适的模板、底物、引物和DNA聚合酶 B．合适的限制性内切酶 C．预先知道致病基因的一段DNA顺序 D．详细的系谱资料 E．从受累组织得到的标本 5. 聚合酶链反应的环节是：
A．Taq DNA聚合酶可以避免碱基错配 B．四种脱氧核苷酸
C．应用Taq DNA聚合酶后可使PCR反应的实际产值与理论产值相符
D．经过复性、变性、延伸三个阶段 E．需要模板、原料、引物和DNA聚合酶 6. 白化病是由于患者体内缺乏何种酶所致？
A．酪氨酸酶 B．苯丙氨酸羟化酶 C．酪氨酸氨基转移酶 D．尿黑酸氧化酶 E．谷氨酸脱羧酶 7. 遗传病最佳诊断方法为：
A．系谱分析 B．影像学诊断 C．细胞遗传学检查 D．生化检查 E．基因诊断
二、简答题
1．简述染色体检查过程 2．简述PCR-SSCP方法
3．简述基因诊断有什么优点？
答案： 一、单选题
1．B 2．D 3．A 4．B 5．D 6．A 7．E
二、简答题
1．染色体检查：也叫核型分析，即通过血液或绒毛、羊水细胞制备染色体标本，进而显带(主要是G带、Q带、银染等)、显微摄影，分组排列对比分析，确定核型是否正常。 2．PCR-SSCP法：是一种基于单项链DNA构象差别的快速、敏感、有效的检测 基于点突变的DNA多态方法。其基本原理是对已知基因点突变的遗传病，在其突变位点附近设计引物进行PCR扩增，将扩增的产物取出一部分，在96％的甲酰胺中变性，然后在不含变性剂的中性聚丙烯酰胺凝胶电泳中电泳，由于单链DNA中碱基对或聚集，当温度或变性剂等环境发迹会引起不同的构象。因此，相同长度的单链DNA因其碱基顺序不同，甚至单个碱基的差异会形成不同的构象，从而导致电泳的泳动速度不同。如靶DNA中发生碱基替代等改变时会出现泳动变位，从而鉴别出有无基因突变。
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