能及尿沉渣改变。但患者长期应用高于2.0g/d剂量时，应监测肾功能与尿沉渣，尤其是既往有肾脏疾病史或同时服用肾毒性药物者。偶氮键类制剂则似乎不会引发肾毒性反应，因5－ASA吸收率较低。（2）小肠分泌增加。仅见于应用奥沙拉嗪后，而SASP与美沙拉命则并无此不良反应，主要系小肠重碳酸盐分泌增加所致。一般情况下，正常结肠尚能适应回肠部位液体负荷的增加，但在广泛或活动性结肠炎患者则可能发生腹泻或溏便。据报道，约15％以上患者使用奥沙拉嗪后可能引发腹泻，但仅约6％患者在应用奥沙拉嗪维持疗法中因腹泻而要停药。因此，采用餐间服药或逐步提高剂量的方法可能减轻症状。活动性结肠炎，尤其是广泛性结肠炎患者一般不宜应用该药，因促分泌的不良反应可能限制患者最后需应用3?0g/d的剂量。 1.1.5 妊娠与哺乳期的应用
已有大量资料证实，新生儿血清SASP浓度可达母体的50％～100％；母血与脐带血中磺胺吡啶的浓度相同，但5－ASA浓度则极低（可忽略不计）。虽然其它含磺胺抗生素有引发胎儿核黄疸的可能，但应用SASP并无导致胎儿危害的证据。妊娠期氨基水杨酸盐应用经验相对较少，但由于用药后血液浓度较低及应用SASP的长期安全性经验，在妊娠期发生意外的情况一般不常见。
服用SASP后，母乳中浓度从极微到母血浓度的30％不等；母血中磺胺吡啶浓度可达口服的50％，但5－ASA浓度极低，可忽略不计。因此，在妊娠与哺乳期时，仍可应用推荐剂量的SASP及其它氨基水杨酸盐制剂。此外，以SASP控制病变的患母，其胎儿
并发症发生亦不多。
1.2 新型美沙拉嗪研究的理论依据
1977年以来大量临床试验证实SASP的有效成分为5-ASA,磺胺吡啶主要是作为5-ASA的载体,但大部分不良反应由磺胺吡啶产生。如果没有特殊的包膜,美沙拉嗪将很快在十二指肠和上部空肠吸收而不能到达作用部位。因此含新型载体的5-ASA制剂使IBD的治疗又取得了很大的进展。新型5-ASA制剂主要有2种:一种含肠溶包膜,可使药物延迟释放,如艾迪莎;另一种为缓释剂型,如颇得斯胺(Pentasa)。无论是控释还是缓释剂型,其结肠内药物浓度均明显高于小肠内药物浓度。艾迪莎的核心为美沙拉嗪和赋形剂颗粒,包被控释材料Eudragit-L和Eudragit-S使美沙拉嗪得以通过上消化道以有效浓度到达远端肠管。其特点之一为逐步溶解,聚甲基丙烯酸酯在进入小肠后(pH>5.5)开始溶解,在空肠和结肠处(pH>7)进一步溶解,释放美沙拉嗪;特点之二是艾迪莎为细小颗粒,每个颗粒均为包被缓释剂型,相对于片剂具有更大的优势,可更广泛地分布于肠管,扩大美沙拉嗪与病变粘膜的接触面积,更好地发挥局部治疗的作用;特点之三是服用方便。5-ASA治疗IBD机制目前仍未完全清楚,可能包括抑制自然杀伤细胞活性、抑制抗体形成、抑制白三烯和前列腺素样物质生成、清除氧自由基和抑制脂肪酸过氧化等。
柳氮磺胺吡啶是磺胺吡啶和5-氨基水杨酸以偶氮键相结合的产物，口服给药大部分以原形通过小肠，到达结肠后在细菌还原酶的作用下，其偶氮键裂解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，前者仅起载体作用
，5-氨基水杨酸大部分滞留在结肠内与结肠黏膜直接接触发挥治疗作用，直到随粪便完全排出体外。该药作用机制为抑制自然杀伤细胞的活性、抑制花生四烯酸代谢产物环氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受破坏等。75% IBD患者口服柳氮磺胺吡啶后临床症状和结肠镜检结果会改善，不良反应有头痛、关节痛、胃痛、恶心、皮疹、轻度溶血等，甚至是严重高热、白细胞减少及粒细胞缺乏等较严重不良反应，发生率约为15%～20%。研究表明，该药不良反应的发生多与其所含的磺胺吡啶有关，而且脱敏治疗无效。对血液系统疾病患者更属禁忌，因此临床应用受限制。
然而，传统5-氨基水杨酸制剂口服直接在胃和小肠吸收，无法到达IBD的病灶部位。因此，人们不断寻求无磺胺吡啶毒副作用的安全、有效的新型氨基水杨酸类药物及其制剂。近年来从结构改造和剂型改进方面寻找到许多有效的新型氨基水杨酸衍生物，作为前体药物治疗UC取得了较好的疗效。目前解决氨基水杨酸类药物的肠道选择性释放问题主要有两种方法，一是将5-氨基水杨酸类制成前体药物制剂，使其在小肠不被吸收而直接进入结肠；二是在5-氨基水杨酸类药物外包被被膜，起到定位释放的作用。此外，4-氨基水杨酸结构与5-氨基水杨酸相似，具有疗效高、不良反应小、在溶液中比较稳定、兼有抑菌作用和比较强的抗炎作用等优点，也逐渐引起人们重视。 美沙拉嗪是治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的药物。该药的一般制剂口服后大部分被小肠吸收，以致到达结肠病变部位的药量减少、丧
失疗效。其药效取决于他对肠壁表面的作用，由于它在口服时遇酸易变性，在近端小肠迅速吸收，在肝或小肠粘膜代谢，经肾排泄，大约摄入量的90%以乙酰化形式存在于尿中，而在远端小肠或结肠炎症区则达不到治疗浓度，可能造成急性肾中毒。因此，有必要将其制成肠溶型的缓释片剂，限制其在近端小肠的吸收，药物运转到远端小肠或结肠病变区发挥疗效。因此有必要改进美沙拉嗪的剂型。 1.3 口服结肠定位给药系统
随着药物制剂技术向高效、低毒方向发展，靶向或定位释放技术是主要手段之一。口服结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery system,OCDDS)是通过口服达到结肠定位释放的目的，其主要意义有①治疗结肠局部疾病而避免药物引起的全身性副作用，如结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等。②利用结肠对药物择时吸收治疗如晨僵、哮喘等时辰性疾病。③利用结肠吸收避免胃肠道对多肽蛋白类药物的破坏而提高疗效。所以OCDDS不仅有重要的临床意义，也有
广
阔
的
市
场
前
景
。
口服结肠定位给药系统是近年制剂研究的热点之一，不但可用于治疗结肠炎等疾病，且在生理节律性疾病的治疗和多肽蛋白类药物的口服给药方面具有广阔的应用前景。该给药系统主要可分为pH敏感型、时间控制型和酶控型等。其中时间控制型系统依据制剂在小肠转运时间较恒定(一般为3～4h)的特征，使药物达到结肠定位释放。它不但可用于治疗结肠炎、结肠癌等局部性肠道疾病，还可通过延迟释药方法用于生理节律性疾病的治疗，而且在蛋白、多肽类药物的口服吸收上有广阔的应用前景。5-氨基水杨酸虽是治疗溃疡性结肠炎、节段性回肠炎的有效药物，与柳氮磺胺吡啶相比有疗效高、不良反应少等优点，但5-ASA口服后只有以原型到达结肠病变部位才能发挥作