用，否则在胃肠道上部吸收而代谢失活。尽管国外已有几种5-ASA口服制剂上市，但都是缓释制剂或肠溶包衣制剂，都有结肠靶向性差的缺点。因此研究5-ASA结肠定位释药系统有重要意义。以聚合物水分散体作为包衣材料在近10多年得到迅速发展，因其克服了使用有机溶剂的易燃、易爆、毒性大和防护要求高等缺点。结肠定位传递系统理想的释放行为呈双模式，即在上部胃肠道尽量减少释放，一进入结肠药物迅速释放。
1.3.1 口服结肠定位给药系统-结肠的解剖及生理特点
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收提供一条有效途径。
结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20%～30%，其中无芽胞厌氧菌、杆菌占99%以上，某些细菌可产生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等致癌物质。
1.3.2 口服结肠定位给药系统-OCDDS的药剂学方法及其特点 1.3.2.1 利用时滞(lag-time)效应设计的OCDDS
药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时间约6 h即所谓的
时滞。如利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放达到结肠定位给药的目的。Ishbashi等通过γ-闪烁技术研究一种特殊胶囊在胃肠的转运情况，发现药物通过小肠的时间较固定，平均为(224±55) min。在胃的排空时间和胃中食物的类型、药物微粒的大小有关，变异较大。如空腹时药物胶囊在胃的排空时间为(41±20) min，在服用标准早餐后药物胶囊在胃的排空时间为(276±147)min。但考虑到结肠较长对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞(lag-time)控制药物在结肠释放还是可能的，但必须控制食物的类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以利用时滞设计的口服结肠定位给药有一定难度。 1.3.2.2 利用胃肠道pH差异而设计的OCDDS
一般在消化道内胃的pH为0.9～1.5，小肠为6.0～6.8，在结肠为6.5～7.5。所以口服结肠定位的体外研究方法一般以0.1 mol。L-1 HCl模拟OCDDS在胃中的情况，pH6.8 磷酸盐缓冲液(PBS)模拟OCDDS在小肠的情况，pH7.2PBS模拟OCDDS在结肠的情况。丙烯酸树脂(eudragit S100)在pH＞7.0的环境中溶解，引起药物释放，所以eudragit S100可以作为OCDDS的载体材料。Rodriguez 等利用疏水性材料醋酸丁酸纤维素和布地奈德一起形成疏水性内核，外用eudragit (R)S进行包衣形成多核系统。体外实验表明在pH＜7的条件下药物不释放。eudragit(R)S是一类无毒、价廉及pH敏感的聚合物，作为OCDDS有很好的应用前景。有学者对壳聚糖进行人工改造，半合成琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖，体外实验表明两种材料
均可阻止药物在胃的酸性环境中释放，改善药物在碱性环境中的释放，可作为OCDDS材料。
1.3.2.3 综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的OCDDS
药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异，但通过小肠的时间相对稳定，平均约为4 h。另外胃肠的pH除在胃中pH较低外，在小肠和结肠的pH差异较小，由于结肠细菌的作用以及在病理情况下可能出现结肠pH比小肠还低的情况，所以单纯利用时滞效应或pH差异设计的OCDDS难以达到设计的目的，可能出现药物不能到达结肠或药物根本不能释放的情况。为此，综合时滞效应和pH差异而设计的OCDDS为比较合理的构思。Ishibashi 等制成的一种特殊胶囊即利用这一构思，胶囊外层依次包以酸溶解聚合物eudragit E,亲水性聚合物HPMC，最外层以eudragit L包衣，此胶囊在胃液中10 h不崩解，在pH 6.8的人工肠液中2.5 h后开始崩解，1.5 h崩解完全，即恰好到达结肠，152Sm γ-闪烁也显示药物到达结肠。Tozaki 等制备了外层包以邻苯二甲酸-羟丙甲纤维素(HPMCCP)的甲壳胺胶囊，胶囊内装胰岛素或水溶性模型物5，(6)-羧甲基荧光素(CF)，大小3.6 mm×1.6 mm。CF体外释放表明，在pH1.2的人工胃液中2 h基本不释放，在pH6.8的人工小肠液中4 h释放约20%，在pH7.0 的人工结肠液中4 h基本100%释放。胰岛素胶囊在Wistar 大鼠体内结果表明，灌胃7 h后可观察到胰岛素的峰浓度，生物利用度为5.73%，在口服6～24 h内可观察到低血糖现象，由于胰岛素在胃和小肠不能被吸收，这就表明胰岛素胶囊能够到
达结肠并释放出胰岛素。Lorenzo-lamosa 等将壳聚糖和双氯芬酸钠(SD)通过喷雾干燥法制成微球，再通过溶剂挥发法在微球外表包以eudragit L100或eudrigit S100的衣层，形成大小为1.8～2.9 mm的小丸，在酸性环境中无药物释放，当达到eudrigit溶解的pH时，壳聚糖开始溶胀，药物SD开始释放。释放速度可通过壳聚糖分子大小及成盐类型加以调节，达到口服结肠定位的目的。对综合时滞效应和胃肠pH差异设计的OCDDS只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的pH环境载体能够缓慢水化，保证其水化的时间内载体能够通过小肠，携带药物进入结肠释放。Aiedeh等合成的琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖，均可抵抗胃酸的作用，在小肠的pH环境缓慢水化，形成水凝胶，如调节壳聚糖的胺基取代度及可调节其水化程度，即可达到口服结肠定位释放吸收的目的。
综合时滞效应及胃肠pH设计的OCDDS具有工艺相对简单，给药受胃肠道环境影响相对较小等优点。 1.3.2.4 自调式和脉冲式OCDDS
由于结肠有许多独特的 细菌产生独特的酶系，以及结肠的疾病形成许多独特的细胞株，可成为OCDDS的独特手段。 利用结肠独特的酶系设计自调式OCDDS结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。如果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α，β，γ-环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料。Wakerly等用果胶和乙基纤维素的混合物
对对乙酰氨基酚片进行包衣，体外实验表明，在无结肠酶的情况下8 h药物释放20%，当在结肠酶的作用下8 h药物可释放50%。 Fernandez-Hervas等以果胶(壳聚糖)分别对难溶性药物吲哚美辛和水溶性药物对乙酰氨基酚片进行包衣，在pH 1.1的人工胃液中2 h均不释放药物，在pH 7.4的人工肠液中2 h均释放约30%，在pH 7.4的人工结肠液中药物释放明显加快。 Rubinstein等以水不溶性果胶钙和吲哚美辛一起压片，体外实验表明，在有结肠液或盲肠液中药物释放比对照组明显加快。果胶为一种酸性多糖，在结肠β-葡萄苷酶的作用下降解，而显示出结肠定位释放的功能。
偶氮类聚合物是一种含有氮氮双键类材料，在偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解。Saffran 等用偶氮类聚合物作为胰岛素及其它肽类药物的载体，材料能将药物有效运转到结肠。Van den Mooter等合成偶氮类聚合物对模型物酮洛芬进行包衣，在人工结肠液中19h可释放98.7%的药物，而对照液仅释放26.2%，显示出偶氮类聚合物的结肠定位性。但是偶氮类小分子化合物是一种强的致癌物质，偶氮类聚合物是否有致癌性值得研究，其次偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，一般6 h以上，所以药物能否全部释放值得研究。Ghandehari 等针对偶氮类聚合物降解较慢的情况，合成了通过偶氮键交联的N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、N-甲基丙烯酰-胺酰-甘氨酸-对硝基苯酯的共聚物和N，N-二甲基丙烯酰胺，通过控制偶氮键的交联度可控制聚合物水凝胶的形成及其降解速度。总之偶氮聚合物作为药物载体还有许多问题值得研究。