国自然
ZJNSF 浙江省自然科学基金申请书（2005版）第8页
促红细胞生成素受体在心肌缺血再灌注过程中的表达及功能
1、项目研究意义
随着溶栓和急诊介入治疗的广泛开展，心肌梗死患者短期和长期的生存率得到显著提高，但仍有相当部分存活的患者随后发生进行性心力衰竭。缺血/再灌注导致的心肌损伤是目前心机梗死治疗中有待解决的关键问题，有文献报道，心肌缺血/再灌注过程中凋亡的发生是导致心肌损伤的重要机制之一[1]。凋亡是细胞程序性死亡，因此，可以通过早期干预减少凋亡的发生，从而降低心肌在缺血复灌过程中的损伤[2]。在动物实验中已经证实，应用抗凋亡药物，细胞因子或采用基因治疗可减轻心肌缺血/再灌注损伤。但目前某些抗凋亡方法尚不能应用于临床，而已有抗心肌再灌注损伤的临床试验未见显著的心肌保护作用[1]。因此，有必要探索一种既可用于临床，又具有显著心肌保护作用的治疗方法，作为心肌梗死再灌注治疗的辅助治疗，以减轻心肌损伤。
促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是第一个被克隆的造血生长因子，以往主要用于促进红细胞生成以纠正贫血，在临床上已被广泛使用十余年。其造血活性的主要机制为抑制晚红系祖细胞凋亡而非直接刺激细胞生成[3]。随着EPO受体在脑、肝脏、子宫等器官及实体肿瘤组织的发现，EPO的髓外作用日益受到重视[4]。近十年的研究主要集中于EPO的脑保护作用，EPO/EPO受体通过抗凋亡、抗炎、抗氧化等机制，可预防或减轻神经系统缺血/再灌注损伤[5]。一项已完成的EPO对缺血性中风病人安全性和疗效的随机双盲临床试验，对于中风8小时内的患者，连续3天经静脉使用重组EPO （recombinant EPO, rEPO），观察30天显示rhEPO对于急性缺血性中风患者能有效缩小梗塞面积和改善临床表现[6]。同时在心肌细胞也发现EPO受体的存在。已有研究表明EPO可在细胞水平显著减少缺氧诱导的大鼠心肌细胞凋亡，同时器官水平研究表明EPO可减少缺血再灌注心肌损伤和梗死心肌的范围，改善心功能[7]。在缺血再灌注的不同时期，包括心肌缺血前、缺血时及再灌注时使用单一剂量rEPO 均能产生显著心肌保护作用[8]。由于单一剂量EPO治疗后3~5天才可见外周循环中红细胞增加，因此EPO的心脏保护作用与增加红细胞浓度无关，直接保护机制可能包括：（1）减少心肌细胞凋亡；（2）稳定内皮细胞和促进血管生成[9]；（3）动员骨髓内皮祖细胞[10]；（4）减轻缺血和再灌注引起的炎症反应[11]等。
体内EPO主要由肾脏分泌入循环，EPO和细胞膜的EPO受体结合发挥生物活性，激活多种信号转导途径发挥抗凋亡作用[12]。多种神经细胞可分泌EPO和表达EPO受体，EPO/EPO受体系统被认为是脑缺血损伤的内源性保护机制，在脑缺血/再灌注或持续局部脑缺血时，神经细胞上调EPO受体和分泌EPO增强，并且上调EPO受体要早于增加EPO分泌[13，14]。EPO受体在成年大鼠心肌细胞、内皮细
胞和纤维母细胞均有表达[15]，细胞EPO受体表达可能与缺氧，胰岛素样生长因子（insulinlike growth
申请书版本号：50456793