２００９；３６（２）
凡时财等：ＤＮＡ甲基化的生物信息学研究进展 １４７
会被打破，阻止功能的增强或者侵入能力的提高则可能使ＤＮＡ甲基化往ＣｐＧ岛外或者往内移动，从而建立新的平衡．比如，如果某些顺式元件发生突变，则本可以结合并阻碍ＤＮＡ甲基化蔓延的特定转录因子可能因为结合能力的减弱使其阻碍功能变
弱甚至消失，这种情况下，其附近的ＣｐＧ岛可能会被甲基化ｆ觋４３１．因此，发生癌变的组织中抑癌基
因的异常甲基化以及与老化过程相关的甲基化可能是由于这种保护机制的减弱造成的［４５１．上述推测的
保护机制示意图见图２．
甲基化中心
甲基化中心
＾缸重复序列嚣翥襞鬻ＣｐＧ岛焉裹茎鬻Ａｌｕ重复序列
岛
录因了结合莅点
Ａ重复序列
０不甲基化ＣｐＧ双核苷酸
Ｓｋｅｔｃｈｏｆｔｈｅｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ
甲基化ＣｐＧ双核苷酸
ｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ
Ｆｉｇ．２
ｍｅｃｈａｎｉｓｍｗｈｙＣｐＧｉｓｌａｎｄｓ
ａｒｅ
图２
ＣｐＧ岛不易被甲基化的机制假说示意图
Ｂｉｂｉｋｏｖａ等【１９１对结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌
５
ＤＮＡ甲基化与癌症的关系
ＤＮＡ甲基化同众多疾病的发生与发展密切相
细胞系以及正常细胞中３７１个基因中的ｌ５３６个位点的甲基化状态进行聚类分析，发现了５５个可以较好地区分癌细胞和正常细胞以及区分各种癌细胞类型的位点．该方法表明，各种癌症都存在其特异的ＤＮＡ甲基化生物标记．
６
关，比如Ⅱ型糖尿病、自身免疫疾病以及各种癌症．特别是癌症，其发生过程中癌细胞基因组整体的欠甲基化和局部区域的超甲基化是其典型特征［４６１．超甲基化体现在抑癌基因的启动子区被异常甲基化，整体的欠甲基化同重复序列（如转座子）以及癌基因的启动子区的甲基化程度减小、基因组遗传不稳定性的增加密切相关．研究特定癌症中超甲基化基因的工作较多，包括乳腺癌【４７．蟠１、结肠癌［２２，４９１、髓细胞性白血病刚、肝癌【５１１、涎腺腺样囊性癌【５２１和卵巢癌１５３１等．其中，Ｋｅｓｈｅｔ等【４９】基于结肠癌的数据发现，结肠癌中超甲基化的基因不仅属于一个特定的功能类型并在染色体上聚集，而且这些基因中还存在着共同的ｍｏｔｉｆ，他们推测这类基因可能受到相同转录因子的调节．目前，对于癌细胞和正常细胞中ＤＮＡ甲基化模式差异性的认识还存在不同观点．Ｗｅｂｅｒ等［２２１对原代纤维细胞、正常结肠黏膜和结肠癌细胞系中６０００个ＣｐＧ岛甲基化模式进行了比较，认为肿瘤细胞中仅有小部分ＣｐＧ岛的启动子区存在异常甲基化．但是Ｇｅｂｈａｒｄ等【卯】在髓细胞性白血病中却发现了大量异常超甲基化的基因，并认为癌细胞中的甲基化模式显著不同于正常细胞．以上两种结论的差异是来源于细胞系之问或是所采用的技术平台之间的差异，还有待于对更多癌细胞中的ＤＮＡ甲基化模式进行分析研究．此外，
ＤＮＡ甲基化与其他表观遗传学现象之间
的关系
细胞发育过程中，各种表观遗传学现象之间不是孤立存在而是密切联系的．ＤＮＡ甲基化同组蛋白甲基化共同调控基因表达的现象最早在链孢霉（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａｃｒａｓｓｎ）中得到证实嗍，进一步的生化研究结果认为，ＤＮＡ甲基化是受组蛋白甲基化调节的【５５１．而在哺乳动物中，有研究认为，ＤＮＡ甲基化是建立和维持其他表观遗传学现象的基础［５６１，比如ＤＮＡ甲基化位点可以募集诸如组蛋白去乙酰化酶等具有抑制功能的复合物，同时去除掉该位点附近的组蛋白乙酰化标记［４１．也有研究认为，ＤＮＡ甲基化是受组蛋白修饰调控的，比如有报道称组蛋白修饰耳３Ｋ９ｍｅ能够促进ＤＮＡ甲基化的进程［５７１．目前，虽然哺乳动物中存在基因组尺度的ＤＮＡ甲基化和组蛋白修饰数据，但是还没有研究者针对同一个组织进行两种修饰的系统研究．２００８年初，北京生命科学研究所采用覆瓦芯片（ＴｉｌｉｎｇＡｒｒａｙ）技术对水稻第４和ｌＯ号染色体中的ＤＮＡ甲基化和组蛋白甲基化进行了系统研究，发现了ＤＮＡ甲基化