Conclusion: 结论
假定我们并无意将比药品生产更严格的标尺强加给原料药生产，而只是要将它们保持大致相同，则从逻辑上得到的结论就是在化学生产中的限度应该设定得比药品生产中的限度要高。基于此理论，相比于已建立的药品生产限度，对原料药生产采用5-10的安全系数既貌似合理，从药品风险角度来说，也是可以接受的。
Chemical production “physical processes” (drying, mixing, filling, ...) 化学生产的“物理处理”（干燥、混合、充填……）
用于最终物理处理，如干燥、混合或磨粉，的设备仪器，可以与之前的合成设备一起使用，通常是单独使用。在原料药单独的物理最终处理过程中，与之前提到的化学过程相比，其污染物不会减少。因此，我们推荐在这种情况下，应采用制剂产品中常用的计算方法（ADE、千分之一剂量、半数致死量、NOEL/ADE和安全系统 100-1000、10ppm）。带入最终原料药的残留量限度应与之前各部分所计算的相同。 ANNEX 1: Examples of MACO calculations. 附录1：MACO计算的例子 例1：ADE计算
A产品NOAEL70kg人类口服剂量为100mg/天， 用于计算ADE的不确定因子UFS为3（从急性剂量到亚慢性/慢性给药外推得到），UFH为8.13（根据PK（动力学组成）为2.54和PD为3.2（动力学组成）所得的内在个体变化）。MF为10（从―一般健康‖人群外推至易感人群）。 产品B为口服产品（PK = 1）.
100（mg/day）
ADE = 3×8.13×10×1
= 410（μg/day）
Result: ADE oral is 410 μg/day 结果：口服ADE值为410μg/天
如果产品B是一个注射产品，PK值为62.5（基于人体注射后的口服生物利用度研究）
100（mg/day）
ADE = 3×8.13×10×62.5
= 6.6（μg/day）
Result: ADEparenteral is 6.6 μg/day 结果：注射ADE值为6.6μg/天
Example 2: ADE calculation 例2：ADE计算
1（mg/kg day）× 70kg
ADE = 3×10×10×1
= 231（μg/day）
Result: ADEoral is 231μg/day. 结果：口服ADE值为231μg/天。 例3：根据可接受日暴露值计算可接受标准
产品A要被清洁，其ADE值为2mg，批量为200kg。 下一产品B标准日剂量为250mg，批量为50kg。 计算A在B中的允许最大残留量。
0.002（mg）× 50 000 000 (mg)
MACO = 250 (mg)
= 400(mg)
Result: MACO is 0.4g (400mg).
结果：允许最大残留值为0.4g（400mg）。 例4：根据日治疗剂量计算可接受标准
产品A要被清洁，其标准日剂量为10mg，批量为200kg。 下一产品B标准日剂量为250mg，批量为50kg。 A和B都是口服摄入，安全系数SF设定为1000。 计算A在B中的最大允许残留量MACO。
10（mg）× 50 000 000 (mg)
MACO = 1000 × 250 (mg)
= 2000(mg)
Result: MACO is 2g (2000mg).
结果：允许最大残留值为2g（2000mg）。 5.0 Levels of Cleaning 清洁级别 5.1 Introduction 介绍
原料药的生产工艺一般由不同化学品经过反应和纯化步骤，再经过一些物理变化组成。一般来说，较早的步骤会经进进一步处理和纯化，因此上一产品潜在的残留会被清除掉。
为保证下一原料药被上一产品污染水平可接受，所需进行的清洁程度取决于清洁所针对的工艺步骤，以及在同一设备（链）中生产的下一产品。
原料药和相关的中间体一般会在多用途设备中生产，频繁的更换产品会导致大量的清洁操作。为了将清洁工作量降至最小，在不影响原料药的安全性的前提下，可以考虑使用不同的清洁级别来应对与可能的残留相关的不同风险水平。 5.2 Cleaning levels 清洁级别
在商业化产品生产中，推荐使用至少3个清洁水平。以下表格中列出了该方法，但值得一提的是，根据各公司的工艺特性和要求，可能需要增加更多水平。不管怎样，要始终基于风险评估，考虑上一次品和下一产品的特性，如溶解度、回收率研究、残留特性、工艺步骤等来做决定。
清洁验收 水平 清洁彻底程度 目视检查 2 上一产品的残留很关键。要求清洁直至符合严格预定的残留限度。高风险。 上一产品的残留不太关键。清洁应将潜在残留降低到比水平21 要求更低的限度。中等风险。 0 如果上一产品的残留并不关键，则只需要粗清。低风险。 就 否 不要 是 是 推荐 是 是 必须 测试验收 清洁验证 下图列出了在一个多用途原料药工厂，针对典型的产品更换情况如何建立3个水平的通用方法。
图1：典型的更换产品情况
建立图1中所示的清洁级别的依据是在一般情况下，随着合成步骤越来越接近原料药成品，清洁的彻底程度会增加，上一产品在下一产品中允许残留量会减少，由于较前面的步骤会经历进一步工艺过程和/或精制，因此潜在的残留物会被后续的工艺过程降低。物理操作，例如粉料处理如干燥、过筛或粉碎，很显然不会降低潜在残留量。在风险评估过程中，要考虑残留物可能会引起下一产品质量或安全性变差，最终对产品消费者产生不利的影响。
图1显示了几种可能的设备使用模式。
典型的原料药生产工艺由不同化学反应和精制步骤组成，之后再进行物理变更，因此一般可以由产品A或B的生产顺序来表示。这种情况下，可以作为0级，因为上一产品是后续生产步骤的起始物料，后续产品所使用的分析方法一般适用于检测上一产品，上一产品实际上包括在杂质谱中，并设定了限度。 2) 同一合成链不同步骤之间
一般来说，如果序列中的后续产品接近于原料药成品步骤，则对原料药产生的潜在污染水平会比较高。因此，从合成路线中较早步骤到较后步骤，其预期水平如图1所示。在例中，生产完―A-2‖后，再生产―原料药成品A‖，如果―A-2‖在―原料药成品A‖质量标准中并未作为杂质列明，或者―A-2‖为毒性物质，则可以选择水平为2级。如果―A-2‖作为杂质列明，或在工艺中被清除，或该物质对人体无害，则选择水平为1级是可以接受的。
3) Between batches of different product lines 不同产品线所生产批次之间