所要求的清洁水平取决于生产的步骤。如果后续产品在原料药工艺路线中为较早的步骤，一般来说相对于中间或最终步骤来说其要求水平更低。
分级的层次在图1列出，但对每种可能的产品更换情况应进行单独的风险评估，以决定适用哪个水平。风险评估应说明以下情况： l 清洁难易程度
l 上一产品的毒性/药物活性，其副产物和降解产物 l 下一产品的最大日剂量 l 微生物滋长 l 下一产品的批量
l 溶解度、经验、上一产品清除难度 l 化学相互反应
l 要评估和确定生产周期的长度，作为风险评估的一部分
要考虑所有可能的情况，以及法规是否要求对其清除。
可以对相似的情形划分为同一组，采用分类法的概念进行分类，代替对各清洁情形所进行的研究（参见第7部分）。
5.3 Cleaning Verification/validation 清洁确认/验证 清洁状态和清洁程序的验证要根据预定的可接受标准进行验收。 5.3.1 Cleaning verification 清洁确认 清洁确认可以按以下方式进行： l 目视检查或
l 目视检查以及分析确认（例如，擦拭和/或淋洗）
Visual inspection: 目视检查
在对设备进行清洁后，应干燥以便目视检查，这时应目视无残留。应使用已知最好的能力进行目视检查。 在目视检查中，要考虑以下情况： l 部件表面褪色、磨损或破损
l 固体残留（对于最终过滤后所用的设备，残留要通过粗滤介质（例如，无纺布）进行最终冲洗进行评
估） 目视检查一般适用于0级，这时不需要进行清洁验证。 Analytical verification 分析确认 要采用科学合理的方法进行检测验收。
除药典方法外（参见8.2），分析方法在用于清洁验证前，应进行验证（参见5.3.2）。
5.3.2 Cleaning validation 清洁验证
清洁验证涉及产品和清洁工艺的一系列阶段：清洁工艺设计、清洁工艺确认和持续清洁工艺确认。在方案中应确定要实施的工作细节和可接受标准。清洁程序可以针对各设备单独制订，也可以针对一套设备制订。清洁程序的内容应详细，以减少操作人员的不确定性（参见7.3）。 要制订验证活动的策略，并在实施时加以考虑。
验证包括连续至少3次成功实施清洁程序，并符合制订的可接受标准。除非清楚地识别出失败的原因与清洁工艺或清洁程序不相关，否则验证实施批次必须是连续的。
根据各产品交替情况，可能需要一些时间来采用第三种工具来决定清洁验证（参见第8章分类法和最差情形分级法）。在这些情况下，同时需要采用经过验证的分析方法进行清洁确认。
在此阶段，分析方法需要进行验证，且在可接受标准水平应该可以定量。检测限必须低于或等同于可接受标准水平。必须对空白进行评估，以保证对分析物的回收率没有严重的干扰。在专用设施中，清洁程序的验证一般是不需要的，但应进行风险评估，以保证没有会对产品质量有负面影响的降解的可能性，或微生物污染。
对于专用和多功能设施，均要验证需验证的清洁程序的频率，评估与潜在降解和微生物污染有关的风险。 清洁验证还在确认在脏的情况下可放置的时长（DHT）。一旦放置时间超过了DHT，则需要进行分析确认。延长DHT应通过变更控制程序来处理。
5.3.2.1. Cleaning process design 清洁工艺设计
清洁工艺设计目的是设计、研发和了解清洁工艺的残留，建立清洁工艺的控制策略。
在此阶段的主要活动是评估残留物中的化学和物理特性，评估最难清洁的残留物，评估残留物的溶解度和稳定性。
5.3.2.2. Cleaning process qualification 清洁工艺确认
在此阶段，要证明清洁工艺能起到预期的作用。下列活动包括在其它活动中：在清洁中使用的特定设备的确认，例如在线清洁系统（CIP）、清洁操作参数（例如温度、流速、压力等）、最难清洁点的识别以及对操作人员的培训。
5.3.2.3 Continued cleaning process verification 持续清洁工艺确认 在本阶段，要证明清洁工艺在整个产品生命周期受控。
在此阶段要考虑以下内容：验证后监控、变更控制、定期管理评估。 Post validation monitoring 验证后监控
在清洁验证之后，可以不需要进行分析确认，或采用更简单的分析方法替代验证所用的方法（例如，电导率、pH值等），只要是被证明适用于既定用途即可。但是，对干燥后的设备仍要保留目视检查，且不应有目视可见残留。
验证状态可以根据验证报告中界定的周期进行确认。 Change control 变更控制
在清洁验证方案实施期间或在验证完成后，对清洁程序、分析方法、生产工艺、设备等进行变更应根据内部的变更控制程序进行处理。要评估变更对清洁验证工艺产生的影响。 Periodic management review 周期性管理评审
应对偏差、不符合情况、清洁程序变更和/或产品生产工艺趋势进行周期评审，目的是持续提高清洁工艺，减少波动，评估清洁程序的验证状态。
6. CONTROL OF CLEANING PROCESS 清洁工艺的控制
为了对清洁工艺进行验证，清洁程序应是可重复的，针对将要清洁的负载，具有足够的清洁能力。要清楚说明，哪个操作是生产工艺/单元操作的一部分，哪个是清洁工艺的一部分。例如，对设备进行前期冲洗或淋洗，以使其成为一个洗前的起始状态，是否是整个清洁工艺的一部分。 为保证清洁的可重复性和耐用性，要制订充分的清洁指令。
对于手动清洁，一般是根据详细的清洁指令来完成的，其中包括对清洁方法的清楚描述，如何操作，并需要进行充分的培训。 详细描述应考虑 1、 系统界限
2、 使用的清洁剂/清洁溶剂 3、 体积和/或浓度 4、 冲洗或淋洗时间、温度 5、 清洁步骤或预定重复顺序 6、 过程中检测
7、 所用泵的描述（必要时） 8、 取样指令（必要时）
要保证自动化清洁设备设计中包括了清洁软件、清洁配方和内置控制结构。
1）对于自动化设备，要求清洁指令覆盖以下内容：
2）所采用的清洁工序，例如一过性、再循环、浸泡、回流方式淋洗/冲洗工序 3）清洁工序的顺序 4）各清洁工序的时间
5）在清洁过程中所执行的操作。注意机械性操作/冲击通常会与流动/压力相关（例如，如果采用喷淋球） 所用的清洁剂和/或清洁溶剂
6) 所用的清洁剂和/或清洁溶剂的浓度和/或质量 7) 不同清洁工序的温度
由于清洁参数的不确定性，例如流动情况、时长、温度、清洁剂浓度和起始条件（包括清洁前放置时长DHT和污染程度），以及被清洁系统的几何结构，清洁工艺具有很大的不确定度。这些清洁过程的不确定因素加上平均效果应该从清洁工艺的失效边缘中扣除，失效边缘是通过前章节中MACO的计算来确定的。至少，清洁级别应该可以获得在MACO水平以下的清洁结果（包括其延展区）。下图对此做出了示意：
清洁水平应与相关生产工艺所具的清洁工艺风险水平相适应。应注意可以通过以下方式进一步降低清洁风险：
1) 改善清洁轮次，以提高清洁效果和转换平均清洁结果，使其远低于MACO水平，这一般需要进行清洁研究；
2) 降低工艺变数，这一般通过增加对清洁工艺参数的控制来实现。对于清洁参数，例如流动情况、温度和时长，的控制水平的提升，不仅可以通过减少工艺波动来增加清洁工艺的耐受性，而且可以创造优化清洁的机会（例如，降低化学物和水的消耗）。
对于自动化系统，通过实施在线测量和加强控制能力，可以增强控制水平。提升监控能力通过可以增加对清洁工艺的了解，可以用于工艺分析技术（PAT）框架。
7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍
原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 采用分组法时，物质按类进行分组。
然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。
对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。
本章介绍了所需要进行的工作、可接受标准和数据评估方法。需要强调的是，这只是一个指导性的例子，而实际情况下，设备、生产的物质和清洁程序可能有所不同，则可能需要采用与例中不同的解决方案。
最差情形分级优先性是用来支持清洁方法对组内所有原料药和化学物均有效的结论的，包括那些并没有进行单独检测的物质。
7.2 Bracketing Procedure 分组法
分组法的目的是让公司可以证明清洁验证方案中，对原料药进行最差情形分级具有科学合理性。首先要做的是进行分组和分小组----我们称为―分组法（括号法）‖，在一个组中，再根据分级结果选择一个最差情形。分组流程应包括在公司方针中，或在SOP或相当清洁验证文件中。以下的例子中我们假定有一个多功能工厂、一个清洁公司。
a)设备链：清洁公司是一个多功能场所，生产有机物质合成和分离步骤（参见图1）。其设备被分为6条生产设备链，相互独立，用于不同用途（较早的原料药步骤、最终原料药精制、干燥等）。在A链中，可以生产9种物质，在B链中，可以生产9种物质，在C链中可以生产8种物质，在D链中，可以生产8种物质，在E链中可以生产10种物质，在F链中可以生产11种物质。如果不采用分组法和最差情形法的话，则需要对55种物质分别进行清洁验证。
进行分组的第一个标准是组内的物质是在同一条设备链中生产，并采用同一个清洁程序/SOP进行清洁。理想状态是每条链可以作为一个组来进行清洁验证（如7.3中讨论的一样）。这样，理想状态下需要识别出6种最差情形。现实中，最差情形的识别可能会是两个极端情况（多于6个，但少于55个）。 CleanCompany 清洁公司
图1：清洁公司的理想案例（设备链1被作为第一组）给出了6个最差情形。
在此例中，组内主要级别是基于不同生产链的。以下设备分级不变： ? TrainA ? TrainB ? TrainC ? TrainD ? TrainE ? TrainF
b) Substances 物质
如果公司有2个或更多设备链用于同一个生产目的（例如，更早的原料药生产步骤、最终原料药精制、干燥等），已选好了在每个设备链中生产哪个产品。在一个设备链生产哪些物质（起始物料、中间体或原料药）可以采用以下策略或联合策略来做选择：
l 在同一设备链里生产可以采用相同的清洁程序的物质
l 在同一设备链中生产治疗剂量很低和/或批量很小（以及相反情况）的物质 l 在同一设备链中生产ADE值非常低（以及相反情况）的物质
也可以选用具有最大灵活性的方式，但这样可能会使得残留限度非常低（），导致清洁时间会很长。在7.3中讨论了选用几个不同的清洁程序相比于选用同一个清洁程序的优缺点。在7.4中对不同策略的效果给出了进一步解释。
7.3 Cleaning Procedures 清洁程序