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disease，LTPID)： 9014例(男7458例，女1556例)原有心肌梗死或不稳定性心绞痛史的冠心病患者。随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，随访6.1年。结果显示与安慰剂组相比，普伐他汀组LDL-C水平降低25％，TC降低18％，HDL-C升高5％，TG降低11％，冠心病死亡率降低24％，各种原因死亡的危险性降低22％，脑血管意外事件减少19％，两组间总死亡率有显著性差异而非心血管病事件无显著性差异。结论:在胆固醇水平很大不同的心肌梗死或不稳定性心绞痛患者中，降胆固醇治疗可使各种冠心病的有关事件的发生率明显减少。
4．心脏保护研究(heart protection study，HPS)： 20536例发生心血管事件的高危成年人，血清TC≥3.50mmol/L(135mg/dl)。随机给予40mg/d辛伐他汀或安慰剂。平均随访5年。结果显示与安慰剂组比较，辛伐他汀组全因死亡相对危险降低13％，重大血管事件减少24％，冠心病死亡率降低18％，非致命性心肌梗死和冠心病死亡减少27％，脑卒中减少25％，血运重建术需求减少24％，肌病、癌症发病率或因其他非心血管病住院均无明显增多。结论：对心血管高危险人群，TC＞3.5Ommol/L(135mg/dl)者长期降低胆固醇治疗可获显著临床益处。
5．美国退伍军人管理局HDL-C干预试验(Veterans Administration HDL-cholesterol intervention trial,VA-HIT)： 2531例以低HDL-C水平为主要血脂异常的平均年龄64岁男性冠心病患者，随机给予吉非贝齐(12OOmg/d)或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比较，吉非贝齐使TG降低31％,HDL-C升高6％,LDL-C无明显变化，非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生的相对危险下降22％，卒中发生的危险性也下降，死亡的危险性下降但无统计学意义；自杀、癌症死亡的危险性末增加。
6．阿托伐他汀与血管重建术比较研究(atovastatin versus revascularization treatment investigator，AVERT)： 314例平均年龄58岁，无症状或轻至中度心绞痛，血浆LDL-C≥2.98mmol/L(ll5mg/dl)，经冠状动脉造影证实存在至少一支主要冠状动脉狭窄适合进行PCI的冠心病患者。随机接受PCI或给阿托伐他汀80mg/d降脂治疗，随访18个月后。结果介入治疗组37例(21％)患者发生缺血性事件，药物组仅22例(13％)，两组相比药物治疗组心肌缺血事件发生危险性降低36％(P＝0.048)。还观察到药物治疗组发生第一次缺血性事件的时间较介入治疗组晚。结论：对稳定性心绞痛患者预防心脏缺血性事件发生，积极的降脂治疗至少与介入治疗同样有效。
7．治疗达新目标试验(treat to new target，TNT)： 10 001例稳定性冠心病患者，血清LDL-C＜2.59mmol/L(1OOmg/dl)。随机分入阿托伐他汀lOmg/d或80mg/d治疗组，平均随访4.9年。与一般剂量组比，大剂量组主要心血管事件(包括冠心病死亡，与操作无关的非致命性心肌梗死、心脏骤停后的复苏，致命及非致命性脑卒中)的相对危险降低22％(P＜O.O001)，非致命性及致命性脑卒中相对危险降低25％(P＝0.02)，肝脏血清酶增高、药物相关不良事件发生率和撤药率均增高，但肌病或横纹肌溶解发生率未显著增加。研究结果提示：对于稳定性冠心病患者，将LDL-C降至1.8lmmol/L(70mg/dl)能够进一步减低心脑血管事件发生的危险。
8．积极降脂减少终点事件(the incremental decrease in endpoints through aggressive lipid lowering trial，IDEAL)：8888例心肌梗死患者随机分入强化组(给予阿托伐他汀80mg/d)或标准组(给予辛伐他汀20～40mg/d)，平均随访4.8年。治疗后LDL-C水平强化组为2.1Ommol/L(81mg/dl)，标准组为2.69mmol/L(104mg/dl)。主要冠状动脉事件强化组发生率9.3％，标准组为10.4％，强化组较标准组有下降趋势，但无统计学意义(P＜0.07)；其他次要终点如非致死性心肌梗死，强化组发生6.0％，标准组为7.2％，差异有统计学意义(P＝0.02)；主要心血管事件强化组有533例，标准组有608例(P＝0.02)；任何冠状动脉事件强化组有898例，标准组有1058例(P＜0.001)。肝脏血清酶升高≥正常上限3倍和因不良反应撤药率，强化组高于标准组(0.97％比0.11％和1.0％比0.1％)。结论提示：强化降脂有益，但应注意安全性。
9．中国冠心病二级预防研究(China coronary secondary prevention study，CCSPS)：4870例(男性3986例，女性884例)有急性心肌梗死史的中国患者，年龄18-75岁，血清TC水平4.40～6.48mmol/L(l70～2lOmg/dl),平均5.37mmol/L。随机服用血脂康0.6g或安慰剂每天2次，平均随访4年。结果表明：与安慰剂组比较，血脂康组冠心病死亡与非致死性心肌梗死的发生率降低45％，各种原因的总死亡降低33％，肿瘤死亡降低55％，PCI和(或)CABG的需求减少33％，不良事件未见增加。研究表明老年患者、合并糖尿病或高血压的患者治疗后获益更显著。
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(二)对急性冠状动脉综合征降脂治疗的临床证据
1.积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究(myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lOwering，MIRACL)：3086例不稳定性心绞痛或无ST段抬高的急性心肌梗死住院患者。于住院96h内随机分为阿托伐他汀(80mg/d)治疗组和安慰剂组。平均观察16周。结果为主要联合终点(死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗率)发生的危险性，阿托伐他汀组(14.8％)比对照组(17.4％)降低16％(P＝0.048)。研究表明急性冠状动脉综合征患者早期应用他汀类药物治疗可显著减少心肌缺血事件再发。
2.普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染一心肌梗死溶栓22(pravastatin or atorvaststin evaluation and infection一thrombolysis in myocardial infarction 22，PROVE-IT 22)： 4162例急性冠状动脉综合征患者。随机分入常规降脂组(普伐他汀40mg/d)或强化降脂治疗组(阿托伐他汀80mg/d)，平均随访24个月。结果表明，与常规降脂组比，强化降脂组的复合终点(各种原因死亡、心肌梗死、需要再住院的确诊不稳定性心绞痛、随机后30天血运重建和脑卒中)降低16％(P＜O.005)。强化组的LDL-C降低至1.86mmol/L (72mg/dl)。结论：对急性冠状动脉综合征患者，强化降脂治疗在减少重大心血管事件优于常规治疗。
3．A到Z试验(A to Z study)：该试验的Z阶段为降脂治疗试验，目的为比较他汀早期积极治疗与延迟一般治疗对急性冠状动脉综合征的结果。4497例急性冠状动脉综合征患者，血TC＜6.22mmol/L(240mg/dl)，随机双盲分入：(1)积极组(2265例)，给辛伐他汀40mg/d，1个月后增至80mg/d；(2)一般组(2232例)，先给予安慰剂4个月，再给予辛伐他汀20mg/d，随访2年。治疗中LDL-C水平在一般组服安慰剂时为3.16mmol/L(122mg/dl)，服辛伐他汀20mg/d后为1.99mmol/L(77mg/dl)；而在积极组中服辛伐他汀40mg/d后为1.76mmol/L(68mg/dl)，8Omg/d后为1.63mmol/L(63mg/dl)。积极组与一般组相比，复合终点事件(心血管死亡、非致死心梗、急性冠状动脉综合征、卒中)的发生率为14.4％比16.7％(P＝0.14)，心血管死亡率为4.1％比5.4％(P＝0.05)；治疗的前4个月两组无差异，治疗4个月后积极组优于一般组(P＝0.02)。肌病的发生：辛伐他汀80mg/d时9例，其中3例有横纹肌溶解；20～40mg/d时0例，安慰剂时1例。结论：早期积极他汀类药物治疗趋向于有益，但未达到预期终点目标。大剂量辛伐他汀治疗，肌病的发生有所增多。
(三)特殊人群的降脂临床试验
1．老年人群的降脂试验：危险老人服普伐他汀的前瞻研究(Prospective study of pravastatin in the elderly at risk, PROSPER)：5804例(男性2804例，女性3000例)年龄70～82岁有血管病史或心血管病危险因子的老年患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，平均随访3.2年。结果显示与安慰剂比较，普伐他汀组LDL-C降低34％，复合临床终点事件降低15％，非致命性心肌梗死和冠心病死亡降低 19％，卒中或全因死亡无差异。结论：对心血管高危的老年患者也应进行降脂治疗。
2．PCI后的降脂治疗：氟伐他汀干预预防研究(lescol intervention prevention study,LlPS)：1677例已接受PCI治疗的冠心病者。随机给予氟伐他汀80mg/d或安慰剂，随访3年。结果氟伐他汀组平均LDL-C降至2.5gmmol/L(l00mg/dl)，而对照组为3.39mmol/L(13Omg/dl)。与安慰剂组比，氟伐他汀组主要心脏不良事件(心脏死亡、非致死性心肌梗死、CABG、再次PCI)发生的危险性降低22％。结论：对于已接受PCI的患者，积极服用他汀类进行降脂治疗，可明显降低心血管事件发生的危险。
3．糖尿病降脂试验：协作阿托伐他汀糖尿病研究(collaborative atorvastatin diabetes study,CARDS)：2838例40～75岁2型糖尿病患者，至少还有高血压、视网膜病变、蛋白尿、吸烟之一危险因素，LDL-C＜4.14mmol/L(140mg/dl),TG＜6.78mmol/L(6OOmg/dl)，随机双盲给阿托伐他汀lOmg/d或安慰剂，随访4年。结果治疗组TC和LDL-C水平各下降26％和40％，重要心血管事件减少37％，卒中减少48％，差异均有统计学意义，总死亡率减少27％。耐受良好。结论：阿托伐他汀治疗糖尿病有益。糖尿病粥样硬化干预试验(diabetes atherosclerosis intervention study,DAIS)：418例糖尿病患者轻度血脂升高[平均TG2.42mmol/L(214mg/dl)，LDL-C3.44mmol/L(133mg/dl)]，冠状动脉造影至少一支病变，随机给予非诺贝特2OOmg/d或安慰剂，随访3年。造影复查，治疗组冠状动脉病变发展比对照组少42％，管腔缩小程度少40％；TG下降39％，LDL-C下降15％，HDL-C上升6.9％。结论：非诺贝特对2型糖尿病有降脂、减轻动脉粥样硬化的作用。
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4．高血压病患者的降脂试验：盎格鲁-斯堪地那维亚心脏结局试验(Anglo –Scandinavan cardiac outcomes trial, ASCOT)：19 342例40～79岁的高血压并有三种以上危险因素的患者随机给予两种降压药治疗，其中10305例随机给予阿托伐他汀每天lOmg或安慰剂，其血TC＜6.48mmol/L(25Omg/dl)，LDL-C平均3.45mmol/L。计划治疗5年，但在3.3年发现两组终点事件已有显著差别，提前终止。与安慰剂组比较，他汀组卒中减少27％(P＝0.024)；总冠状动脉事件减少36％(P＝0.0005)。结论：他汀类药物对高血压合并多危险因素的患者能有效地减少心血管事件。
血脂异常的治疗
一、血脂异常的治疗原则
血脂异常治疗最主要目的是为了防治冠心病，所以应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平。
由于血脂异常与饮食和生活方式有密切关系，所以饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。无论是否进行药物调脂治疗都必须坚持控制饮食和改善生活方式。根据血脂异常的类型及治疗需要达到的目的，选择合适的调脂药物。需要定期进行调脂疗效和药物不良反应的监测。
在决定采用药物进行调脂治疗时，需要全面了解患者患冠心病及伴随的危险因素情况。在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。临床上在决定开始药物调脂治疗以及拟定达到的目标值时，需要考虑患者是否同时并存其他冠心病的主要危险因素(即除LDL-C以外的危险因素)。分析这些冠心病的主要危险因素将有助判断罹患冠心病的危险程度，由此决定降低LDL-C的目标值。不同的危险人群，开始药物治疗的LDL-C水平以及需达到的LDL-C目标值有很大的不同(表6)。主要结合我国人群的循证医学的证据制定这些数值。
表6 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值
危险等级
低危：10年危险性＜5％
10年危险性10-15
病合并DM
TLC开始
TC≥6.22mmol/L
(240 mg/dl) LDL-C≥4.14mmol/L
(160 mg/dl) (200 mg/dl) LDL-C≥3.37mmol/L (130 mg/dl)
(160mg/dl) LDL-C≥2.59mmol/L
(lOOmg/dl) (120 mg/dl) LDL-C≥2.07mmol/L
(80mg/dl)
药物治疗开始 TC≥6.99mmol/L
(270 mg/dl) (190 mg/dl) TC≥6.22mmol/L
(240 mg/dl) (160 mg/dl) TC≥4.14mmol/L
(160mg/dl) (lOOmg/dl) TC≥4.14mmol/L
(160mg/dl) (80mg/dl)
治疗目标值 TC ＜6.22mmol/L
(240 mg/dl) (160 mg/dl) TC＜5.18mmol/L
(200 mg/dl) (130 mg/dl) TC＜4.14mmol/L
(160 mg/dl) (100 mg/dl) TC＜3.11 mmol/L
(120 mg/dl) (80 mg/dl)
LDL-C≥4.92mmol/L LDL-C＜4.14mmol/L
中危：10年危险性5～10％ TC≥5.18mmol/L
LDL-C≥4.14mmol/L LDL-C＜3.37mmol/L
高危：CHD或CHD等危症，或TC≥4.14mmol/L
LDL-C≥2.59mmol/L LDL-C＜2.59mmol/L
极高危：ACS或缺血性心血管TC≥3.11mmol/L
LDL-C≥2.07mmol/L LDL-C＜2.07 mmol/L
血清TG的理想水平是(1.7Ommol/L(l5Omg/dl), HDL-C≥l.04mmol/L(40mgdl)。对于特殊的血脂异常类型，如轻、中度TG升高[2.26～5.63mmog/L(200～5OOmg/dl)]，LDL-C达标仍为主要目标，非HDL-C达标为次要目标，即非HDL-C＝TC - HDL-C，其目标值为LDL-C目标值+0.78mmol/L(30mg/dI)；而重度高甘油三酯血症[≥5.65mmol/L(5OOmg/dl)]，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG。
二、治疗性生活方式改变(therapeutic life-style change，TLC) (一)基本原则
TLC是个体策略的一部分，是控制血脂异常的基本和首要措施。近年的临床干预试验表明，恰当的生
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活方式改变对多数血脂异常者能起到与降脂药相近似的治疗效果，在有效控制血脂的同时可以有效减少心血管事件的发生。TLC是针对已明确的可改变的危险因素如饮食、缺乏体力活动和肥胖，采取积极的生活方式改善措施，其对象和内容与一般保健不同。 (二)主要内容(表7)
1．减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入。
2．选择能够降低LDL-C的食物(如植物甾醇、可溶性纤维)。 3．减轻体重。
4．增加有规律的体力活动。
5．采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等。
上述1～4项措施均能够起到降低LDL-C的作用。减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入对降低LDL-C作用最直接，效果最明显，也最容易做到。在有条件的人群，选用能够降LDL-C的膳食成分(如植物固醇、可溶性纤维)也有明显效果。达到降低LDL-C的效果后，TLC的目标应逐步转向控制与血脂异常相关的并发临床情况如代谢综合征和糖尿病等。
应用减轻体重治疗和增加体力活动的措施可以加强降LDL-C效果，还可以获得降低LDL-C之外进一步降低缺血性心血管病危险的效益。针对其他心血管病危险因素的TLC(包括戒烟、限盐、降低血压等)虽然不直接影响LDL-C水平，但临床上遇到吸烟的患者和合并高血压的患者时则必须积极进行，以便进一步控制患者的心血管病综合危险。
表7 TLC的基本要素
要 素
减少使LDL-C增加的营养素 饱和脂肪酸 膳食胆固醇
增加能降低LDL-C的膳食成分 植物固醇 可溶性纤维素 总热量 体力活动
2g/d 10～25g/d
调节到能够保持理想的体重或能够预防体重增加 包括足够的中等强度锻炼，每天至少消耗2OOkcal热量
注:*反式脂肪酸也能够升高LDL-C，不宜多摄入
*
建 议
＜总热量的7％ ＜200mg/d
(三)健康生活方式的评价
饮食治疗的前3个月优先考虑降低LDL-C。因此，在首诊时医生应通过询问和检查了解患者在以下几方面是否存在问题:(1)是否进食过多的升高LDL-C的食物。(2)是否肥胖。(3)是否缺少体力活动。(4)如肥胖或缺少体力活动，是否有代谢综合征。
为了解和评价患者摄入升高LDL-C食物的状况，推荐使用高脂血症患者膳食评价表(表8)。该表虽然不能取代营养师所作的系统性膳食评价，但可以帮助临床医生发现患者所进能升高LDL-C的食物，以便有效指导下一步的干预 (详见附件3)。
表8高脂血症患者膳食评价
项目
1．您近1周吃肉是否＜75g/d：O＝否，1＝是
2．您吃肉种类：0＝瘦肉，1＝肥瘦肉，2＝肥肉，3＝内脏
4．您近1周吃煎炸食品数量(油饼、油条炸糕等)：0＝未吃， 1＝1-4次/周，2＝5-7次/周，3＝7次以上/周 评分总和
评分
□ □ □ □□
3．您近1周吃蛋数量：1＝0-3个/周，2＝4-7个/周， 3＝7个以上/周 □
5．您近1周吃奶油糕点的次数:0＝未吃， 1＝1-4次/周，2＝5-7次/周 □
注:按实际情况在□里填数“0或1”，总分＜3为合格；总分3～5为轻度膳食
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不良；总分＞6为严重膳食不良
(四)TLC实施方案
首诊发现血脂异常时，除了进行上述的健康生活方式评价外，应立即开始必要的TLC。如前所述，首诊开始的TLC主要是减少摄入饱和脂肪和胆固醇，也鼓励开始轻、中度的体力活动。
在TLC进行约6～8周后，应监测患者的血脂水平，如果已达标或有明显改善，应继续进行TLC。否则，可通过如下手段来强化降脂。首先，对膳食治疗再强化。其次，选用能降低LDL-C的植物固醇(但目前国内尚无上市产品)。也可以通过选择食物来增加膳食纤维的摄入。含膳食纤维高的食物主要包括：全谷类食物、水果、蔬菜、各种五类。
TLC再进行约6～8周后，应再次监测患者的血脂水平，如已达标，继续保持强化TLC。如血脂继续向目标方向改善，仍应继续TLC，不应启动药物治疗。如检测结果表明不可能仅靠TLC达标，应考虑加用药物治疗。
经过上述2个TLC疗程后，如果患者有代谢综合征，应开始针对代谢综合征的TLC。代谢综合征一线治疗主要是减肥和增加体力活动。
在达到满意疗效后，定期监测患者的依从性。在TLC的第1年，大约每4～6个月应随诊1次，以后每6～12个月随诊1次。对于加用药物治疗的患者，更应经常随访。
(五)降脂效果
医生对于启动和维持TLC均起着至关重要的作用。医生的知识、态度和说服技巧决定了TLC能否成功。医生需具备评价缺血性心血管病危险、评价膳食是否合埋、制定和解释治疗计划的能力。应向患者说明TLC的多重效益，并强调说明即使使用药物仍需要TLC。
尽管目前有了多种有效改善血脂的药物，医生不应忽视TLC降低心血管病危险的能力。表9中列出的TLC降低LDL-C的效果说明，多种手段结合的TLC综合降低LDL-C的效果可以达到标准剂量的他汀类药物治疗效果。
表9 改变膳食的TLC措施可获得降低LDL-C的效果
膳食成分
主要措施 饱和脂肪 膳食胆固醇 减肥 选用措施 可溶性纤维 植物固醇 综合累积效果
膳食改变
＜7％的总能量 ＜2OOmg/d 减轻4.5kg 5～1Og/d 2g/d
LDL－C下降 的大致情况
8％～10％ 3％～5％ 5％～8％
3％～5％ 6％～15％ 20％～30％
(六)TLC与缺血性心血管病的一、二级预防
由于TLC具有明显的降脂效果，在依从性良好的情况下效果可与他汀类药物相媲美，并具有更好的成本效果，无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防，TLC均应作为所有血脂异常患者的首选治疗措施。
三、血脂异常的药物治疗
临床上供选用的调脂药物可分为5类：(1)他汀类。(2)贝特类。(3)烟酸类。(4)树脂类。(5)胆固醇吸收抑制剂。(6)其他。
(一)他汀类
他汀类(Statins)也称3羟基3甲基戊二酰辅酶A(3﹣hydroxy﹣3﹣methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制VLDL的合成。因此他汀类药物能显著降低TC、LDL-C和apo B，也降低TG水平和轻度升高HDL-C。此外，他汀类还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。近二十年来临床研究显示他汀类是当前防治高胆固醇血症