在双盲期中，在4,203例用ENTRESTO治疗患者和4,229例用依那普利治疗患者被评价安全性。在PARADIGM-HF试验中，随机化至ENTRESTO患者接受治疗共至4.3年，有中位暴露时间24个月；3,271患者被治疗共超过一年。双盲期时ENTRESTO治疗患者因为一个不良事件终止治疗450(10.7%)而接受依那普利患者为516(12.2%)。
在表1中显示在双盲期中用ENTRESTO治疗患者以≥5%发生率发生的不良反应。
在PARADIGM-HF试验中，依那普利和ENTRESTO磨合期血管水肿的发生率两者是0.1%。
在双盲期，用ENTRESTO治疗患者血管水肿的发生率是较高于依那普利(分别0.5%和0.2%)。在黑种人患者用ENTRESTO血管水肿的发生率是2.4%和用依那普利0.5%[见警告和注意事项(5.2)]。
PARADIGM-HF的双盲期期间用ENTRESTO治疗患者2.1%报道姿势性昏厥[Orthostasis]，与之比较用依那普利治疗患者为1.1%。用ENTRESTO治疗患者报道跌交1.9%相比较用依那普利治疗患者为1.3%。
实验室异常
血红蛋白和红细胞压积
在PARADIGM-HF试验双盲期观察到约5%ENTRESTO-和依那普利治疗患者在血红蛋白/红细胞压积都减低>20%。 血清肌酐
在依那普利磨合期观察到1.4%患者中血清肌酐增加>50%和在ENTRESTO磨合期中有2.2%患者。双盲期时，ENTRESTO-和依那普利-治疗患者均有约16%患者有血清肌酐增加 >50%。 血清钾
在依那普利和ENTRESTO磨合期都观察到约4%患者的钾浓度>5.5 mEq/L。在双盲期时，ENTRESTO-和依那普利治疗两者均有约16%患者钾浓度>5.5 mEq/L。
7 药物相互作用
7.1 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统[Renin-Angiotensin-Aldosterone系统]的双重阻断
禁忌ENTRESTO与一种ACE抑制剂同时使用因为增加血管水肿的风险[见禁忌证(4)]。 避免ENTRESTO与一个ARB使用，因为ENTRESTO含血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦。
在有糖尿病患者中禁忌ENTRESTO与阿利吉仑的同时使用[见禁忌证(4)]。在有肾受损(eGFR <60 mL/min/1.73 m2)患者避免使用阿利吉仑。
7.2 保钾利尿剂
如同用阻断血管紧张素II或其作用其他药物，保钾利尿剂的同时使用(如, 螺甾内酯[spironolactone]，氨苯蝶啶[triamterene]，阿米洛利[amiloride])，钾补充剂，或含钾盐替代品可能导致血清钾增高[见警告和注意事项(5.5)].
7.3 非甾体抗炎药物(NSAIDs)包括选择性环氧化酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)
在老年患者中，容积耗竭(包括那些用利尿药治疗)，或有损害肾功能，NSAIDs的同时使用，包括COX-2抑制剂，用ENTRESTO可能导致肾功能恶化，包括可能急性肾衰竭。这些作用寻常是可逆的。定期监视肾功能。
7.4 锂
锂与血管紧张素II受体拮抗剂的同时给药时曾报道血清锂浓度增加和锂毒性。与ENTRESTO同时使用时监视血清锂水平。
8 在特殊人群中使用 8.1 妊娠
风险总结
当给予一位妊娠妇女时ENTRESTO可能致胎儿危害。妊娠的第二和低三个三个月时使用作用在肾素-血管紧张素系统药物减低胎儿肾功能和增加胎儿和新生儿患病率和死亡。大多数流行病学研究检查胎儿异常在第一个三个月降压使用暴露后不能区分影响肾素-血管紧张素系统药物和其他抗高血压药物。 在动物生殖研究中，在大鼠和兔器官形成期时ENTRESTO治疗导致胚胎-胎儿致死率增加和在兔中致畸胎性。当检测到妊娠，考虑另药治疗和终止ENTRESTO。但是，如对治疗没有适当影响肾素血管紧张素系统替代，和如药物被认为挽救母亲生命，忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的风险的估计背景。在美国一般人群中，在临床上承认妊娠主要出生缺陷和流产的风险的估计背景分别是2-4%和15-20%。 临床考虑
胎儿/新生儿不良反应
在羊水过少妊娠妇女在妊娠的第二和低三个三个月使用药物影响肾素-血管紧张素系统可能导致以下：减低胎儿肾功能导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不良，骨骼异常，包括颅骨发育不全，低血压，和死亡。
进行系列超声检查评估羊膜腔内环境。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周数。患者和医生应被认识到，但是，直至胎儿已持续不可逆地损伤羊水过少可能出现。如观察到羊水过少考虑替代药物治疗。
密切观察有在子宫内暴露于ENTRESTO对低血压，少尿，和高钾血症史新生儿。
在有子宫内暴露至ENTRESTO病史新生儿，如发生少尿或低血压，支持血压和肾灌流。可能需要交换输血或透析作为逆转低血压和置换肾功能的措施。 数据 动物数据
在大鼠在剂量≥49 mg sacubitril/51 mg缬沙坦/kg/day(≤ 0.14[LBQ657，活性代谢物]和在血浆药物浓度时间曲线下面积[AUC])基础上最大推荐人用剂量[MRHD]97/103 mg每天2次[缬沙坦]1.5-倍和兔在剂量 ≥ 5 mg sacubitril/5 mg缬沙坦/kg/day(缬沙坦和LBQ657 AUC的基础上MRHD分别4-倍和0.06-倍时，器官形成期时ENTRESTO治疗导致胚胎-胎儿致死率增加。根据一个胎儿脑积水低发生率，伴随母体毒性剂量，被观察到在兔中在ENTRESTO剂量 ≥ 5 mg sacubitril/5 mg缬沙坦/kg/dayENTRESTO是致畸胎的。ENTRESTO的不良胚胎-胎儿效应是归咎于血管紧张素受体拮抗剂活性。
在大鼠中围产期发育研究在sacubitril剂量至750 mg/kg/day(在LBQ657 AUC的基础上MRHD 4.5-倍)和缬沙坦在剂量至600 mg/kg/day(在AUC基础上MRHD 0.86-倍)表明器官形成期，怀孕和哺乳时用ENTRESTO治疗可能影响幼畜发育和生存。
8.2 哺乳
风险总结