没有关于在人乳中存在sacubitril/缬沙坦的资料，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成影响。 Sacubitril/缬沙坦存在大鼠乳汁中。因为在哺乳喂养中婴儿来自sacubitril/缬沙坦暴露对严重不良反应潜能，忠告一位哺乳妇女建议用ENTRESTO治疗时不要哺乳喂养。 数据
对哺乳大鼠一个[14C]ENTRESTO口服剂量(15 mg sacubitril/15 mg缬沙坦/kg)后，观察到LBQ657的转运至乳汁。一个单次口服给予3 mg/kg[14C]缬沙坦至哺乳大鼠后，观察到缬沙坦转运至乳汁。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在老年人(≥65岁)或非常老年(≥75岁)患者与总体人群比较未曾观察到相关药代动力学差别[见临床药理学(12.3)]。
8.6 肝受损
对有轻度肝受损(Child-Pugh A分类)患者当给予ENTRESTO时无需剂量调整。在有中度肝受损(Child-Pugh B分类)患者推荐起始剂量为24/26 mg每天2次。建议在有严重肝受损(Child-Pugh C分类)患者不使用ENTRESTO，因为在这些患者未进行研究[见剂量和给药方法(2.4)，临床药理学(12.3)]。
8.7 肾受损
在有轻度(eGFR 60至90 mL/min/1.73 m2)至中度(eGFR 30至60 mL/min/1.73 m2)肾受损患者无需剂量调整。在有严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73 m2)患者中推荐起始剂量是24/26 mg每天2次[见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.4)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在人受试者用ENTRESTO药物过量可得到数据有限。在健康志愿者中，曾研究一个单剂量 ENTRESTO 583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦，和多次剂量437 mg sacubitril/463 mg缬沙坦(14 天)和被很好耐受。 低血压是药物过量最可能结果由于ENTRESTO降低血压的作用。 应提供对症治疗。
因为高蛋白结合ENTRESTO不可能通过血液透析去除。
11 一般描述
ENTRESTO(sacubitril和缬沙坦[valsartan])是一种脑啡肽酶抑制剂和一种血管紧张素II受体阻断剂组合。
ENTRESTO含一种sacubitril的阴离子形式和缬沙坦，钠离子，和水分子分别以1:1:3:2.5的摩尔比组成复合物。口服给药后，复合物解离为sacubitril(它被进一步代谢至LBQ657)和缬沙坦。复合物在化学上被描述为 Octadecasodiumhexakis(4-{[(1S,3R)-1-([1,1′
-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)hexakis(N-pentanoyl-N-{[2′-(1H-tetrazol-1-id-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl}-L-valinate)—水(1/15)。
它的经验式(半五水合物[hemipentahydrate])是C48H55N6O8Na3 2.5 H2O。其分子质量为957.99和其原理结构式为：
可得到为口服给药ENTRESTO为薄膜包衣片，含24 mg的sacubitril和26 mg缬沙坦；49 mg的sacubitril和51 mg缬沙坦；和97 mg的sacubitril和103 mg缬沙坦。片无活性成分为微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁(植物来源)，滑石，和胶体二氧化硅。薄膜包衣无活性成分为羟丙甲纤维素，二氧化钛(E 171)，聚乙二醇4000，滑石，和氧化铁红(E 172)。对24 mg的sacubitril和26 mg缬沙坦片和97 mg的sacubitril和103 mg缬沙坦片的薄膜包衣还含氧化铁黑(E 172)。对49 mg的sacubitril和51 mg缬沙坦片薄膜包衣含氧化铁黄(E 172)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。
12.2 药效动力学
在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。.
在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。
QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。
淀粉样蛋白-β：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-β(Aβ)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；CSF Aβ1-40或CSF Aβ1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道[见非临床毒理学(13)]。 血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非[sildenafil]至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(~5/4 mmHg，收缩/舒张压)。 ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油[nitroglycerin]血压的影响。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是≥ 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦。