每天2次ENTRESTO给药后, sacubitril,LBQ657,和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时,sacubitril和缬沙坦不显著积蓄,而LBQ657积蓄1.6-倍。
ENTRESTO与食物给予对对sacubitril,LBQ657,或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低,这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。 分布
Sacubitril,LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较,LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L。 代谢
Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657;LBQ657不进一步代谢至显著程度。
缬沙坦是很小地被代谢;只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物(< 10%)。 消除
口服给药后, 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和~13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中;37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657),和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril,LBQ657,和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时,11.5小时,和9.9小时。 线性/非线性
跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦,Sacubitril,LBQ657,和缬沙坦的药代动力学是线性。
药物相互作用:
共同给药药物对ENTRESTO的影响:
因为CYP450酶介导sacubitril和缬沙坦的代谢很小,与药物影响CYP450酶共同给药期望不影响 ENTRESTO的药代动力学。专门药物相互作用研究显示that coadministration of呋塞米[furosemide],华法林[warfarin],地高辛[digoxin],卡维地洛[carvedilol],左炔诺孕酮/炔雌醇
[levonorgestrel/ethinyl estradiol]复方,氨氯地平[amlodipine],奥美拉唑[omeprazole],氢氯噻嗪[hydrochlorothiazide(HCTZ)],二甲双胍[metformin],阿托伐他汀[atorvastatin],和西地那非,不改变对sacubitril,LBQ657或缬沙坦的全身暴露。 ENTRESTO对共同给药药物的影响:
在体外数据表明sacubitril抑制OATP1B1和OATP1B3转运蛋白。在图1中总结ENTRESTO对共同给药药物的药代动力学的影响。
图1: ENTRESTO对共同给药药物药代动力学的影响 特殊人群
在图2中显示特殊人群对LBQ657和缬沙坦的药代动力学的影响。