图2：在特殊人群ENTRESTO的药代动力学
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
在小鼠和大鼠中用sacubitril和缬沙坦进行致癌性研究对ENTRESTO没有确定任何致癌性潜能。 在雄性和雌性小鼠中在高剂量(HD)1200 mg/kg/day LBQ657 Cmax 分别为在人时的14和16倍 。在雄性和雌性大鼠在HD 400 mg/kg/day时LBQ657 Cmax分别是人MRHD的1.7和3.5倍。被研究缬沙坦的剂量(在小鼠和大鼠中高剂量分别为160和200 mg/kg/day)在mg/m2的基础上分别是MRHD约4和10倍。 用ENTRESTO，sacubitril，和缬沙坦进行致突变性和致畸变性研究没有揭示在或基因或染色体水平上任何影响。 生育力受损
在大鼠中直至剂量ENTRESTO 73 mg sacubitril/77 mg缬沙坦/kg/day(在缬沙坦和LBQ657 AUCs的基础上分别为MRHD的≤1.0-倍和≤ 0.18-倍)未显示对生育力任何影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在年小(2至4岁)食蟹猴用ENTRESTO(24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦/kg/day治疗的)共2周评估ENTRESTO对在CSF和脑组织中淀粉样蛋白-β浓度的影响。在这项研究中, ENTRESTO 影响CSF Aβ清除，增加在CSF中CSF Aβ 1-40，1-42，和1-38水平；在脑中Aβ水平没有相应的增加 。此外，在一项毒理学研究在食蟹猴用ENTRESTO在146 mg sacubitril/154 mg缬沙坦/kg/day共39-周，在脑中没有淀粉样蛋白-β积蓄。
14 临床研究
在临床试验中给药是根据ENTRESTO的两个组分的总量，即，24/26 mg，49/51 mg和97/103 mg 分别被简称为50 mg，100 mg，和200 mg。 PARADIGM-HF PARADIGM-HF是一项多国，随机化，双盲试验比较ENTRESTO和依那普利 在8,442例有症状性慢性心力衰竭(NYHA类别II–IV)和收缩功能不全(左心室射血分数 ≤ 40%)的成年患者。患者必须曾用一种血管紧张素转化酶[ACE]抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂[ARB]共至少四周和用β-阻断剂的最大耐受剂量。排除在筛选时有收缩压 < 100 mmHg患者。
PARADIGM-HF的主要目的是确定whether ENTRESTO，sacubitril和一个RAS[肾素血管紧张素系统]抑制剂(缬沙坦)的联用，在对心力衰竭(HF)减低心血管(CV)死亡或住院组合终点的风险是否优于单独一个RAS抑制剂(依那普利)。
终止他们的已存在ACE抑制剂或ARB治疗后，患者进入顺序单-盲磨合期时其中他们接受依那普利10 mg每天2次，接着ENTRESTO 100 mg每天2次，增加至200 mg每天2次。成功地完成顺序磨合期患者被随机化接受或ENTRESTO 200 mg(N=4,209)每天2次或依那普利10 mg(N=4,233)每天2次。主要终点是对心衰CV死亡或住院的复合中首次事件。中位随访时间为27个月而患者被治疗共至 4.3年。
人群是66%高加索人，18%亚裔，和5%黑种人；均数年龄为64岁和78%为男性。在随机化时，70%患者是NYHA类别II，24%是NYHA类别III，和0.7%是NYHA类别IV。均数左心室射血分数为29%。60%患者心力衰竭原因是冠状动脉疾病；71%有高血压史，43%有心肌梗死史，37% 有一个eGFR < 60 mL/min/1.73m2，和35%有糖尿病。大多数患者正在用β-阻断剂(94%)，盐皮质激素受体拮抗剂(58%)，和利尿剂(82%)。少数患者有一个植入式心脏复律除颤器(ICD)或心脏再同步化治疗-除颤器(CRT-D)(15%)。
PARADIGM-HF显示ENTRESTO，一个sacubitril和一个RAS抑制剂(缬沙坦)的组合，是优于一个RAS抑制剂(依那普利)，在减低对心力衰竭心血管死亡或住院复合终点的风险，根据一个时间-至-事件分析(危害比[HR]：0.80，95%可信区间[CI], 0.73，0.87，p <0.0001)。治疗效应反映在心血管死亡和心力衰竭住院两者减低；见表2和图3。突然死亡占45%心血管死亡，接着是泵衰竭，它占26%。
ENTRESTO还改善总生存(HR 0.84; 95% CI[0.76，0.93]，p = 0.0009)(表2).。这个发现为完全被用ENTRESTO心血管死亡率较低发生率驱动。
下面展示Kaplan-Meier曲线(图3)显示至首次发生主要复合终点组分的时间(3A)，和至在任何时间首次心血管死亡发生时间(3B)和至首次心力衰竭住院时间(3C)。