申报者应提供测定生物学活性的有效生物测定方法，生物活性测定包括以下方法： ·测定产品对生物体产生生物反应的动物试验方法。
·在细胞水平上测定产品的生化和生理效应的细胞培养检测方法。
·利用酶反应速率或免疫相互作用诱导的生物反应等方法测定生物活性的生化检测方法。
其他如配体/受体结合试验也是可行的。 2．1．3 免疫化学性质
2．1．4 纯度、杂质和污染物 2．1．5 含量
4．1 原料药规范 4．1．1 外观状态
定性叙述原料药的物理性状及色泽（如固体、液体）。 4．1．2 鉴别
原料药的鉴别试验方法应专一性强，它是以原料药的特有分子结构和其他特性为基础的。鉴别一般需用(物理化学的、生物学的和/或免疫化学)一种以上的试验方法。鉴别试验只要求定性。
4．1．3 纯度和杂质
生物技术产品和生物制品的绝对纯度难以测得，并且所得结果与所用方法有关。因此，原料药的纯度一般应采用几种方法综合评估。分析方法的选择和优化主要应考虑的因素是预期产品与产品相关物质和产品杂质的分离。
杂质分为生产工艺相关杂质和产品相关杂质两类。
原料药中的生产工艺相关杂质(见 2．1．4)包括细胞培养基、宿主细胞蛋白、DNA、单克隆抗体或层析介质、 溶剂和缓冲液成分。 应采用合适的生产工艺使这些杂质降到最低含量。
原料药中的产品相关杂质(见 2．1．4)是在生产和减贮存过程中产生、其性质与预期产品不同的分子变异体。
对杂质而言，分析方法的选择和优化主要应考虑将预期产品和产品相关物质与杂质分开。在某些情况下，对有些选择性杂质不必制订认可标准(见 2．3)。
4．1．4 效价
有效的生物效价测定(见 2．1．2)是生物技术或生物原料药和/或制剂规范的组成部分。 当制剂采用一种效价测定方法时(见 4．2．4)，其原料药可用另一种方法(物理化学或生物学方法)定量测定。在某些情况下，特殊活性测定的结果能提供额外的有用信息。
4．1．5 含量
应采用适宜的检测方法测定原料药的含量；一般采用蛋白质含量测定(质量)。 4．2 制剂规范
一般情况下，制剂可考虑应用下列检测项目和认可标准。4．2．1~4．2．5 节中的每一节都可参考原料药项 4．1．1~4．1．5 节。药典对各剂型的要求也适用于相关的剂型，如无菌、内毒素、微生物限度、容器容积、微粒物、剂量单位的均匀度、冻干制剂的水分含量等。有时，剂量单位的均匀度试验可作为生产过程的质控，并制订相应的认可标准。
4．2．1外观和性状
定性叙述制剂的物理性状(如固体、液体)、色泽、澄清度。 4．2．2 鉴别 4．2．3纯度和杂质
应根据以往对该制剂的经验，制定认可标准和分析方法，以测定在制剂生产和/或储存过程中原料药的变化。
分析方法的选择及优化应主要考虑将预期产品和产品相关物质与杂质(包括降解物质)分开，还应考虑与赋形剂分开。
4．2．4 效价 4．2．5 含量
4．2．6 常规试验
物理性状及其他质量属性的测定对评价制剂质量亦很重要，如 pH和渗透压。 4．2．7 特殊剂型的额外测试
Q7a原料药的优良制造规范（GMP）指南
2.2 质量部门的职责
2.20 质量部门应当参与所有与质量有关的事务。
2.21 所有与质量有关的文件应当由质量部门审核批准。 2.22 独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。这些责任应当以文字形式加以说明，而且应当包括，但不限于：
1. 所有原料药的放行和否决。用于制造商控制范围以外的中间体的放行和否决； 2. 建立一个放行或拒收原材料、中间体、包装材料和标签的系统；
3. 在供分发的原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记 录；
4. 确保已经对重大的偏差进行了调查，并已解决； 5. 批准所有的规格标准和主生产规程；
6. 批准所有可能影响原料药或中间体质量的程序； 7. 确保进行内部审计 (自查)；
8. 批准中间体和原料药的委托生产商；
9. 批准可能影响到中间体或原料药质量的变更； 10. 审核并批准验证方案和报告； 11. 确保调查并解决质量问题的投诉；
12. 确保用有效的体系来维修和校验关键设备； 13. 确保物料都经过了适当的检测并报告结果；
14. 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件； 15. 开展产品质量审核(详见2.5节)；
2.3 生产作业的职责
生产作业的责任应当以文字形式加以说明，并应当包括，但不限于以下内容： 1. 按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的生产规程; 2. 按照已批准的生产规程生产原料药，或者中间体; 3. 审核所有的批生产记录确保其填写完整，有签名;
4. 确保所有的生产偏差都已报告、评价，对关键的偏差已做了调查，并记录结论； 5. 确保生产设施的清洁，必要时要消毒； 6. 确保进行必要的校验，并有记录；
7. 确保对厂房和设备进行保养，并有记录； 8. 确保验证计划、方案和报告的审核和批准；
9. 对产品、工艺或设备拟作的变更进行评估；
10. 确保新的或是有变动的生产设施和设备经过了确认。
2.5 产品质量审核
2.50 原料药的定期质量审核应当以证实工艺的一致性为目的来进行。此种审核通常应当每年进行一次，并记录，内容至少应当包括：
- 关键工艺控制和原料药关键测试结果的审核； - 所有不符合规格标准的产品批号的审核；
- 所有关键的偏差或违规行为及有关调查的审核； - 任何工艺或分析方法变动的审核； - 稳定性监测结果的审核；
- 所有与质量有关的退货、投诉和召回的审核； - 整改措施的适当性的审核；
4.3 水
4.30 原料药生产中使用的水应当证明适合于其预定的用途。 4.31 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合国际卫生组织(WHO)的饮用水质量指南。
4.32 如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的规格标准。
4.33 在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的处置限度来监测。
4.34 当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品(医疗用品)时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。
5 工艺设备
5.1 设计和结构 5.2 设备保养和清洁 5.3 校验
5.4 计算机控制系统 ……
5.48 如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应当提供备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。
6 文件和记录
6.1 文件系统和规格 ……
6.13 所有生产、控制、销售记录都应保留至该批的有效期后至少一年。对于有复验期的原料药，记录应当保留至该批全部发出后三年。
6.2 设备的清洁和使用记录
6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 6.4 生产工艺规程(主生产和控制记录) 生产工艺规程应当包括：
－要生产的中间体或原料药的名称，如有可能，写明文件编号； －完整地列出原料和中间体的足以区分任何质量特性的名称或代码； －准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。还应当包括经证明是合理的量的偏差；
－生产地点及使用的主要设备； －详细的生产规程，包括： - 操作顺序， - 工艺参数的范围；
- 取样指南，中间控制及其标准；
- 某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间，以及按工艺步骤或时间计算的预期产率范围；
－根据情况，写明注意事项、要遵循的预防措施，或它们的相互参照；
－中间体或原料药的适宜贮存规定，包括标签、包装材料，某些情况下写明特殊的贮存条件、时间限制，以确保其使用。
6.5 批生产记录（批生产和控制记录） ……
6.52 在批生产记录(批生产记录和控制记录)上提供每一重要步骤完成的证明应当包括：
－日期，某些情况下还有时间；
－主要设备（如反应釜，干燥器，磨粉机等）的标识；
－每一批的识别特征，包括原料、中间体或任何用于生产的返工物料的重量、计量 单位、批号；
－记录关键工艺参数的实际值； －取样；
－每个关键操作步骤的操作者和直接指导者或检查者的签名； －中间控制和化验室的测试结果； －适当阶段或时间的实际产率；
－中间体或原料药的包装材料和标签的描述； －原料药或中间体的商业标签的样张；
－发现的任何异常情况，进行的评估、调查(视情况而定)，和索引到单独存放的调查报告；
－放行测试的结果。 6.6 实验室控制记录
6.60 实验室控制记录应当包括从为了确保符合规定的规格和标准所做的所有测试中得到的下列完整的数据，包括下列检查和测定：
－所收到检测样品的描述，包括物料名称或来源、批号或其它编号、取样日期，某些情况下，记录收到样品的量和时间；
－每个所用检测方法的陈述或参引； －按方法描述的所用样品重量或计量；标准品、试剂和标准溶液的配制和测试的数据或相互参照；
－除了正确地标明所测试的特定物料和批号的实验室仪器的图谱、图表和光谱外，还有一套从每次测试得到的所有原始数据的完整记录；
－与测试有关的所有计算记录，包括测量单位、转换因子以及等量因子等； －检测结果的陈述以及与规定的接受标准的比较；
－每项测试的操作者的签名以及测试的日期； －日期和第二个人的签名，表明对原记录的准确性、完整性和规定的标准的符合性已复核过。
6.61 应当保存完整的下列记录： －规定的分析方法的任何修改；
－实验室仪器、设备、仪表和记录装置的周期性校验； －原料药的所有稳定性测试； －超标(OOS)的调查。
7 物料管理
7.1 控制通则 7.2 接收和待验
7.3 进厂物料的取样和测 试
7.30 除去 7.32 中指出的物料，对于每批物料至少要作一个鉴别试验。在制造商对供应商有一套审计体系的前提下，供应商的分析报告可以用来替代其它项目的测试。
7.31 对供应者的核准应当包括一次评估，提供足够的证据 (如过去的质量记录) 证明该制造商始终都能提供符合规格的物料。在减少内部测试之前至少应当对三批物料作全检。 然而，最低限度每隔一定时间应当进行一次全检，并与分析报告进行比较。分析报告的可靠性应当定期进行检查。
7.4 储存
11 实验室控制
11.1 控制通则
11.2 中间体和原料药的测试 11.3 分析程序的验证 11.4 分析报告单
11.5 原料药的稳定性监测 ……
11.53 通常头三个销售批号应当放入稳定性监测计划，以证实复验期或有效期。然而，如果以前的研究数据表明原料药至少在两年内可望保持稳定，则所用的批号可少于三批。
11.54 以后每年至少应当加一批制造的原料药到稳定性监测计划(除非当年不生产)，并且至少每年测试，以证实其稳定性。
11.55 对于储存期较短的原料药，应当更频繁地测试。 11.6 有效期和复验日期 11.7 留样 ……
11.71 适当标识的每一批原料药的留样应当保留到有制造商规定的该批号的有效期过后一年，或该批产品分发后三年，以长的为准。对于有复测期的原料药，相似的留样应当保留到制造商全部分发完该批号后三年。
11.72 留样应当储存在原料药储存的同样的包装系统中，或者与销售包装相同，或更具保护性。应当留足够的量来至少做两次法定的全分析，或者没有药典专文时，两次质量规格的全分析。
12 验证
12.1 验证方针 12.2 验证文件 12.3 确认
12.4 工艺验证的方法 12.5 工艺验证的程序
12.50 验证时生产工艺的运行次数，应当由工艺的复杂性或要考虑的工艺变更的大小来决定。作为一个指南，前瞻性验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但可能在某些情况下需要更多的批号来保证工艺的一致性(例如，复杂的原料药生产工艺，或原料药工艺耗时很长)。回顾性验证一般应当审查从 10 到 30 个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性，但是，如果有理由，审查的批数可以少些。
12.6 已验证系统的定期审核： 12.7 清洗验证
12.8 分析方法的验证
18 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南
……
18.16 通常，应当考虑的工艺控制有： - 工作细胞库的维护(视情况而定)； - 恰当的接种和培养；
- 发酵/细胞培养过程中关键操作参数的控制；
- 细胞生长、活性(大多数生物技术工艺)和生产能力的监控；
- 为保护中间体和原料药不受污染(特别是微生物学特征)和不损害质量而作的去除细胞、细胞碎片和培养基组分的收集和纯化过程；
- 在适当的生产阶段进行生物负载控制，必要时做内毒素的控制；
- ICH 指南 Q5A “生物制品的质量：从人体或动物组织细胞族得到的生物制品的病毒安全性评估”中描述的生物制品的病毒安全性。
18.2 细胞库的维护和记录的保存 18.3 细胞繁殖/发酵 ……
18.33 应当监测关键的操作参数 (如温度，pH，搅拌速度，通气，压力)，确保与工艺规定一致。对细胞生长，活性 (大多数生物技术工艺)， 必要时对生产能力也应当进行监测。不同工艺的关键操作参数是不同的，对经典发酵的某些参数可以不必监测。
18.4 收取、分离和精制 18.5 病毒的去除/灭活步骤