第三章 烷基化技术
本 章 教 学 设 计
工作任务
通过本章的学习及本课程的实训，完成以下三个方面的工作任务： 1.利用卤代烃、酯类、环氧烷类烷基化试剂生产混合醚类产品； 2.利用卤代烃、酯类、环氧烷、醛酮类烷基化试剂生产胺类产品； 3.围绕典型药物的生产过程,完成改变碳架结构的转化。
学习目标
1.掌握卤代烃为烷基化剂制备混合醚时原料与试剂的选择、反应条件的确定等方法； 2.掌握酯类为烷基化试剂时的反应条件及其在药物合成中的应用。 3.理解环氧乙烷类烷基化剂在烷基化反应中的应用 4.理解螯合酚及多元酚的选择性烷基化 5.掌握Gabriel反应在药物合成中的应用
6.掌握酯类、醛酮类烷基化试剂在N-烷基化中的应用 7.掌握F-C烷基化反应的反应规律及影响因素，
8.掌握活性亚甲基化合物C-烷基化的反应条件、影响因素及在药物合成中的应用； 9.理解芳烃氯甲基化、炔烃烷基化的原理、方法及应用。
学时安排
课堂教学 8学时 现场教学 4学时
实训项目
项目一：烯丙基丙二酸的合成
项目二：二氨基乙醇的制备（盐酸普鲁卡因的制备中第1步） 项目三：河北金通药业实训（溴化工段）
工作任务：
? 利用卤代烃和硫酸酯生产混合醚。
学习目标
? 理解通过O-烷基化技术制备混合醚的各种方法；
? 掌握卤代烃为烷基化剂制备混合醚时原料与试剂的选择、反应条件的确定等方法； ? 掌握酯类为烷基化试剂时的反应条件及其在药物合成中的应用。
第三章 烷基化技术
第一节 概述
一、烷基化反应
1.烷基化反应概念：用烷基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，均称为烷基化反应。
2.常用烷基化剂：卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类，此外，醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等也有应用。
3.常用被烷基化物：醇、酚、氨及胺、芳烃及活性亚甲基化合物 4. 烷基化反应的影响因素：
被烷基化物的结构
烷基化剂的结构及离去基团的性质 催化剂 溶剂
二、烷基化技术在药物合成中的应用
①永久性烷基化：制备含有某些官能团的化合物（如醚类、胺类）或构建分子骨架。 ②保护性烷基化：即充当保护基。
举例：
例一: 抗心律失常药盐酸普萘洛尔（Propranolol Hydrochloride）的合成
OHOCH2CHCH2ClCH2CHCH2ClOH2NCH(CH3)2,NaIC5H5NOH
HCl,C2H5OC2H5OCH2CHCH2NHCH(CH3)3OH
OCH2CHCH2NHCH(CH3)3OHHCl(Propranolol Hydrochloride)
例二：止泻药地诺芬酯（Diphenoxylate）中间体（1）的合成
BrCH2CNBr2CNCHCNCH/无水AlCl663(1)
例三：萘夫西林中间体β-乙氧基萘甲酸的合成
COOHOH(C2H5)2SO4KOHCOOKOC2H5C2H5HSO4H2O
第一节 氧-烷基化
酚的酸性比醇强，所以酚的烷基化比醇更容易。
对于不同的酚，由于酚羟基的酸性不同，可通过选用合适的条件，进行选择性烷基化 ★一、卤代烃为烷基化剂：
应用最广泛，原因：①性质活泼；②容易制备
Williamson合成：醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代烃反应生成醚的反应。
该反应用于引入分子量不太大的烃基
ROH+BR'X+OR
1．醇或酚的影响 （1）醇的结构
①活性大的醇，直接反应
PhCHPhPhCHOH+ClCH2CH2NMe2HClPhBr+NaOCH2CH2NMe2RO+HBX
R'OR+二甲苯PhNaOH/二甲苯PhCHOCH2CH2NMe2苯海拉明（Diphenhydramine）
②活性小的醇，先制成醇钠 CH3ONaClCH2COOCH3CH3OH/pH8~964~66,3hCH3OCH2COOCH3(88.4%)
（2）酚的结构
（1）碱：氢氧化钠、碳酸钠（钾）、不必使用金属钠或醇钠。 （2）溶剂：水、醇、丙酮或非质子性溶剂、芳烃等。
BrHOOHPhCH2OPhCH2Cl/Me2CO/KI/K2CO3BrOCH2Ph
2．卤代烃的选择 （1）卤代烃的活性
RF （2）卤代烃的选择：伯卤烷的反应最好，仲卤烷次之。 ①制备脂肪醚混合醚（2）时，应选用如下方法： CH3CH3CONaCH3CH3CH2CH2BrCH3CH3COCH2CH2CH3CH3(2) ②制备芳基-脂肪混合醚（Ar-O-R）时，一般应选用酚类与脂肪族的卤代烃反应。 例如：镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺（Ethenzamide）的生产： CONH2EtBr/NaOHCONH280~100(75%)OHOEt 3．碱和溶剂 （1）醇的氧-烷基化 反应中加入的碱：氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱 （2）酚的氧-烷基化 反应中加入碱：强碱（如氢氧化钠）或弱碱（如碳酸钠） ★工业应用举例：苯氧乙酸的工业生产 苯氧乙酸本身为用途很广的杀菌剂，同时也是重要的化工中间体，在医药工业可用于制备头孢唑啉、苄胺青霉素V和海巴青霉素、氯酯醒等。 制备方法： （一）反应原理 OHNaOH2ClCH2COOHNa2CO3ONaClCH2COOHONaH2O2ClCH2COONaH2OCO2OCH2COONaNaClOCH2COONaHClOCH2COOHNaCl （二）流程方框图： 氯乙酸碳酸钠中和 盐酸液碱苯酚缩合釜酸化过滤洗涤废水处理甩干干燥产品 投料比（质量） 苯酚：15%液碱：氯乙酸：水：碳酸钠=1：3：1：0.5：（0.56～0.60） 苯酚的分子量为94，氯代乙酸的分子量为96.5，所以当其质量比为1：1时，摩尔比也几乎为1：1 （三）操作过程 在搪玻璃缩合釜中先投入苯酚和15%的液碱，开启搅拌 在此同时往中和釜内投入氯乙酸和水，搅拌溶解后，分批加入碳酸钠中和，中和结束后，将料液以细流状放入缩合釜。 搅拌下升温至回流4～5h，取样分析，待反应达终点后，稍冷却，酸化至pH值2.5左右，析晶，过滤、洗涤，烘干 （四）注意事项 1．反应过程也可不用碳酸钠，而将氯乙酸直接加到缩合釜内，此时氢氧化钠用量应适当增加。 2.苯氧乙酸也可用苯酚和氯乙酸乙酯反应后水解而得。 ★二、酯类为烷基化剂 芳磺酸酯（ArSO2OR） 硫酸酯（ROSO2OR） 1．芳磺酸酯烷基化剂：用于引入分子量较大的烷基 常用的芳磺酸酯为对甲苯磺酸酯（TsOR） 例如：抗抑郁药盐酸茚洛秦（Indeloxazine Hydrochloride）中间体（3）的制备 OHCH3OSO2OCH2ONCPh3OKOHOCH2ONCPh3(3) 2．硫酸酯烷基化剂 硫酸二甲酯（Me2SO4）：甲基化试剂 硫酸二乙酯(Et2SO4)：乙基化试剂 特点： ? 只有一个烷基参加反应 ? 其沸点比相应的卤代烃高 ? 活性大 ? 毒性大