例如：局麻药盐酸普鲁卡因等的中间体的制备 (C2H5)NHO(C2H5)NCH2CH2OH(20)
镇痛药美沙酮的中间体的制备 CH3CHCH2OHN(CH3)270~75CH3CHCH2N(CH3)2OH(21)
抗肿瘤药嘧啶苯芥（Uraphetine）中间体的制备
OHNHONONH2OOH5~8,0.5hHONNONCH2CH2OHCH2CH2OH(82%)( 23 )镇痛
药盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochioride，度冷丁）中间体的合成。
CH3NH2
★工业应用实例：N，N-二乙基乙醇胺的生产流程：是制备普鲁卡因的中间体，同时也广泛用于制备如咳必清、咳美芬等药物
理化性质：N，N-二乙基乙醇胺为无色液体，凝固点为-70℃。易吸湿，溶于水、醇、醚和丙酮，有氨味。 （一）制备方法
OCH3NCH2CH2OHCH2CH2OH(24)
OHNC2H5C2H5HOCH2CH2NC2H5C2H5
（二）流程方框图
环氧乙烷二乙胺 , 乙醇投料比（质量）
回收乙醇常压蒸馏减压蒸馏产品三废处理反应
二乙胺：环氧乙烷：乙醇=1：（0.7～0.8）：2 （三）操作过程
先将二乙胺、乙醇加到反应釜中，开启搅拌及加热系统
当料液温度升至40℃时，先快后慢通环氧乙烷，温度控制在（60±15）℃，接近反应终点时，每隔半小时取样点样（薄层）以判断反应终点
反应结束后，先常压下蒸馏回收溶剂再减压蒸馏，接受80～84℃/8kPa馏分。
四、醛、酮为烷基化剂
RCO(H)R'NH3RC(H)R'NH2OH---H2ORCNH(H)R'[H]R(H)R'CHNH2
1．反应中采用的还原剂
催化氢化（常用RaneyNi催化剂） 金属钠（或钠汞齐）加乙醇 锌粉 金属负氢化物 甲酸 2. 反应溶剂
常用水或醇为溶剂，反应条件温和。
但由于用到氢气，易燃易爆，且需加压，因而应注意安全操作。 3.应用：
如：黄连素中间体的制备
OOOCH3CH2CH2NH2CHOOCH3H2,RaneyNiOO(黄连素中间体）CH2CH2NHCH2OCH3OCH3
解热镇痛药（Aminopyrine）氨基比林的过程也用到甲醛作为甲基化试剂 H3CH3CNNC6H5NH2HCHO,H2,NiH3CH3CNNC6H5N(CH3)2O(Aminopyrine)O
★工业生产实例：
以甲醛为烷基化试剂，制备4-丙基古液酸盐酸盐
用途：用于合成洁霉素类抗生素，如克林霉素，林可霉素盐酸盐 理化性质：熔点：165～167℃，，可溶于乙醚、甲醇、乙醇和水。
（一）制备方法
H7C3NHH7C3NCH3COOHH7C3HCHOH2NCH3H7C3NCH3COOHHClCOOHH2OHClCOOH
（二）流程方框图
催化剂4-丙基脯氨酸甲醇，甲醛氢气压力釜过滤回收催化剂浓缩甲醇溶解过滤氯化氢滤液成盐活性炭，甲醇过滤滤液产品干燥过滤
脱色热过滤结晶投料比（质量）：4-丙基脯氨酸：甲醇：37%甲醛：催化剂=1：100：1.46：1.97 催化剂：10%Pd，压力，1.8MPa （三）操作过程
1. 在压力釜内加入催化剂、甲醇、甲醛和4-丙基脯氨酸，开启搅拌，通入氢气至表压为1.8MPa，并维持该压力下搅拌反应2～4h。
2. 反应结束后，真空抽滤，滤饼去洗涤处理以回收催化剂，滤液抽至浓缩釜，先真空蒸馏蒸出水和未反应的甲醇，残留物再加入适量的甲醇搅拌溶解，并过滤，滤液转移至成盐釜。
3. 开启成盐釜的搅拌、冷却系统及尾气氯化氢吸收系统，通入干燥的氯化氢至饱和。静置养晶30～60min，过滤，滤液套用，滤饼即为粗产品
4. 将粗品和适量甲醇投到脱色釜内脱色，趁热过滤。滤液转移至结晶釜，冷却至15℃，使结晶充分析出，过滤、真空干燥 （四）注意事项
1.用该方法制备出的产品为四种异构体的混合物。 3.重结晶溶剂也可选用乙醇或醇水混合溶剂。
工作任务:
? 围绕典型药物的生产过程,完成改变碳架结构的转化。
学习目标:
? 掌握F-C烷基化反应的反应规律及影响因素，
? 掌握活性亚甲基化合物C-烷基化的反应条件、影响因素及在药物合成中的应用； ? 理解芳烃氯甲基化、炔烃烷基化的原理、方法及应用。
第三节 碳-烷基化
一、芳烃的C-烷基化：Friedel-Crafts反应
在三氯化铝催化下由卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳环上引入烷基基及酰基。前者被称为F-C烷基化反应，后者被称为F-C酰化反应。 2.反应主要影响因素： （1）烷基化剂的结构 ①烷基的影响
反应活性：苄基〉叔烷基〉仲烷基〉伯烷基
②卤原子的影响
RF>RCl>RBr>RI
③不同烷基化剂的影响
卤代烃及烯：催化剂量的三氯化铝
醇：较大量的催化剂
（2）芳香族化合物的结构
①芳环上含有给电子基时，反应易发生，得到多烷基化产物。 ②芳环上含有吸电子基时，反应必须在强烈的条件下才能进行。 （3）催化剂
常用的Lewis酸的活性顺序：
SbCl5>FeCl3>SnCl4>TiCl4>ZnCl2 AlCl3>常用的催化剂：三氯化铝 （4）溶剂：
①当芳烃本身为液体时，可过量使用，既可作反应物又兼作溶剂； ②当芳烃为固体时，可用二硫化碳、石油醚、四氯化碳作溶剂； ③对酚类化合物，则可用醋酸、石油醚、硝基苯以及苯作溶剂。 2.烷基的异构化
①当使用三个或三个以上碳的伯卤烷为烷基化试剂时，常发生烷基的异构化现象。
CH3CH2CH2ClAlCl3CH2CH2CH3CH3CHCH3
②温度对烷基异构化的影响
反应温度越高，异构化产物的比例越大。
③催化剂：当催化剂用量多、活性大时，异构化产物的比例大。
CH3CH3ClFeCl3orBF3H3CH3CCH3(主)(主)CH3
AlCl3(过量)3. Friedel-Crafts反应在药物合成中的应用
如：镇咳药地步酸钠（Sodium dibunate）中间体（39）的制备
镇痛药四氢帕马丁（Tetrahydropalmatine，延胡索乙素）中间体（40）的制备 冠状动脉扩张药派克昔林（Perhexiline）中间体（41）的制备
(CH3)3CCl,AlCl3(70%)C(CH3)3( 39 )(CH3)3C H3COH3COH3COCH2CHCN,AlClCH2CH2CNH3CO( 40 )
ClCCl4,AlCL310~30,3hOH2OCCl(95%)( 41 )
4. Friedel-Crafts反应的操作
（1）反应前，必须将所用原料及反应装置充分干燥，并防止湿气进入。
（2）此反应一般为放热反应，通常在室温下将烷基化剂滴加到芳香族化合物、催化剂和溶剂的混合物中；当反应激烈放热时，宜用冰冷却反应物；烷基化试剂全部加完后，将反应物加热15~30分钟，以便使反应完全；反应毕，冷却反应物，并将其倒入冰和盐酸混合物中，使之分解。
（3）特别注意：反应完毕，应立即进行分解
二、芳烃的氯甲基化反应：Blanc反应
1.氯甲基化反应的概念：芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl（或AlCl3、SnCl4）或质子酸（H2SO4、2H3PO4、HOAc）等缩合剂存在下，可以在芳环上引入氯甲基（—CH2Cl），此反应又称为Blanc