反应。
HCHOH[ CH2OHCH2OH]
ArHCH2OHArCH2OHArCH2ClH H2O
ArCH2OHHCl2.反应影响因素 （1）芳烃结构
若环上存在有给电子基团，反应容易进行
若芳环上存在有吸电子基团时，将阻碍氯甲基化反应的进行。 （2）氯甲基化试剂
常用试剂：甲醛、多聚甲醛、甲醛缩二甲醇、甲醛缩二乙醇、氯甲醚、二氯甲醚等。
若用其他的醛如乙醛、丙醛等代替甲醛，则可得到相应的氯甲基衍生物。
CH3CHO/HCl/HCHClCH3CH3O(50%)
CH3O
3、应用：
例如：抗肿瘤药消卡芥中间体的制备
CH3氯磺酸CH3Cl2CHOCH328~32CH2ClNHCOCH3EtOH/Na/CH(CO2C2H5)2/NaI100,2.5~3h0.5hNO2NO2
CH3CHC（COOC2H5）2NHCOCH3NO2
(42)
三、活性亚甲基化合物的α位C-烷基化
1.活性亚甲基的概念： 常见吸电子基团的强弱顺序为：
NO2>COR>基化合物
SO2R>CN>COOR>SOR>Ph>CHCH2
活性亚甲基：一个饱和的碳原子上含有两个或一个强的吸电子取代基时，常被称为活性亚甲
反应条件：碱：醇钠 常用烷基化剂：伯卤代烷 2、主要影响因素：
（1）催化剂：醇钠是常用的催化剂 不同醇钠的碱性顺序为：
tBuOK(Na) > iPrONa > EtONa > MeONa
（2）溶剂：
①用醇钠作催化剂，则用相应的醇作溶剂；
②对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，则采用苯、甲苯、二甲苯或石油醚等溶剂，用氢化钠或金属钠催化。
③对于难反应的化合物，也可以在石油醚中加入甲醇钠/甲醇溶液。 （3）烷基化试剂及被烷基化物的结构
活性亚甲基上有两个活泼氢原子，反应后主要得单乙基化产物，在足够量的碱和烃化剂存在下可以发生双烷基化。
若用二卤烷作烃化试剂，则得环状化合物。
PhCH2CNBr(CH2)4BrNaOHCN(85%)( 43 )（4）引入烷基的次序
①如若引入两个不同的伯烷基时，应先引较大的伯烷基，后引较小的伯烷基。
Me2CHCH2CH2CH2(COOEt)2Me2CHCH2CH2Br/NaOEt/EtOH75~87,6hC(COOEt)2H(88%)
Me2CHCH2CH2CH3CH2Br/NaOEt/EtOH35,10h; 65~70,1hC(COOEt)2(87%)Et(45)
②引入的两个烷基一为伯烃基一为仲烃基时，则应先引入伯烷基，再后入引仲烷基。 ③若引入的两个烷基都是仲烷基，使用丙二酸二乙酯收率低，需改用活性较大的氰乙酸乙酯在乙醇钠或叔丁醇钠存在下进行。
?PrHC(COOEt)2?PrI/NaOH/EtOH?Pr?PrC(COOEt)2(4%)
?PrCHCNCOOEt?PrI/NaOH/EtOH75?PrC?PrCN(95%)COOEt
3．在药物合成中的应用
例如：抗菌增效剂TMP（Tirmethopim）的制备
CH2ClONCCH2COC2H5C2H5ONaCH2CHCOOC2H5CNOCH3(Tirmethopim)CH3OOCH3OCH3CH3OOCH3
又如：镇咳药喷托维林（Pentoxyverin，咳必清）中间体（28）等的合成
PhCH2CNBr(CH2)4BrNaOHCN( 28 )
又如：镇痛药美沙酮的中间体（46）、镇静催眠药格鲁米特的中间体（47）及抗心律失常药维拉帕米的中间体（48）的合成。
ClCHCNCH3CHCH2N(CH3)2/NaNH2回流 ,3hCNCCHCH2N(CH3)2CH3( 46)(37%)
CH2CNC2H5Br/NaNH2回流, 4hC2H5CHCN( 47 )(90.5%)
CH3OCH3OCH2CN(CH3)2CHBrr.t. ,8hCH3OCH3OCNCHCH(CH3)2(80%)(48)
★工业应用实例：3-噻吩甲基丙二酸二乙酯的工业生产 可用于合成肾上腺素类药物 （一）理化性质
3-噻吩甲基丙二酸二乙酯为无色透明液体，沸点144～146℃/0.4kPa，可溶于乙醇。 （二）反应原理
BrH2C(COOC2H5)2S（三）流程方框图
COOC2H5C2H5ONaSCOOC2H5C2H5OHNaBr
丙二酸二乙酯无水乙醇金属钠3-溴甲基噻吩蒸馏乙醇洗涤废水池水蒸馏低沸物产品烷基化
（四）操作过程
1.加入无水乙醇和切成薄片（或丝）的金属钠，搅拌至钠全部消失，再缓缓加入丙二酸二乙酯，然后慢慢地加3-溴甲基噻吩，约加3～4h。加毕，搅拌下升温至回流，并保持平稳回流10～12h。
2. 反应结束后，将料液转移至蒸馏釜，在常压下蒸馏回收乙醇（坐下批投料用），乙醇的蒸出量一般为乙醇投料量的80%，约蒸5h（1000L釜）。
3. 在洗涤釜内加入冷水，开启搅拌，慢慢加入蒸馏釜残液，搅拌15min后，静止分层，有机层去真空蒸馏釜，收集0.4kPa下143～147℃馏分，即为产品 （五）注意事项
1.反应终点的判断：一般用湿的石蕊试纸检测，待试纸显中性时，反应即达终点。小试制备过程一般回流9h左右，工业化生产则需要11h左右。
2.用水洗涤时，如果分层不明显，则可加入适量的盐，使水与酯分层明显。
四、炔烃的碳烃化
1、反应过程 HCCHNaNH2HCCNaRXHCCRNaNH2 NaCCHCCNaRORCR'XRR'CR'CCNaNH2R
ORCR'RR'COHCCCROHR'R'CCHOH
2、影响因素 （1）烷基化剂
? 卤代烃的活性：RI>RBr>RCl>RF
溴代烃最为合适
? 用二卤烷与乙炔钠在液氨中反应，可得到二炔类化合物
liq.NH3Br(CH2)5BrHCCNaHCC(CH2)5CCH(84%)
（2）溶剂及副反应
常用溶剂：液氨 注意：需无水操作
H2ORXNaOHHCCNaROHHCNaOH
CNa/liq.NH3RONaR'XROR'
3．在药物合成中的应用：增长碳链，在碳原子上引入炔基。
例如：长效避孕药18-甲基炔诺酮(Norgestrel)中间体（49）、维生素A中间体六碳醇（50）的合成
OCHCH/KOHTHFOHCCHCH3OCH3O(49)
OCa/NH3/Fe(NO3)3 9H2OCHCH40(CHC)2CaCH3CCH40CH2/2小时
CH3(CHCCCHCH2)2CaO65%H2SO460,1.5h,重排NH4Cl40/2小时CH3CHCCCHCH2OH
CHC（50）CCHCH2OH
CH3 另外，利用格氏试剂与金属锂也可以对炔烃进行烃化