（1）Gabriel合成
O=O=OKRX/DMFNHKOH/EtOHN=NRO=NH2NH2HCl/H2OGabriel合成的特点： 第一，使用的卤代烃范围广
第二，卤代烃上若带有—X、—OH、—CN等活性官能团时，可进一步和另外物质反应，再经水解，制得结构较为复杂的伯胺衍生物。 例如：抗疟药伯胺喹（Primaquine,18）的制备
OO23NH+Br(CH2)3CHCH3145~150℃,2hCH3CH(CH2)3NBrBr(73%)OO6－甲氧基－8－氨基喹啉/Na2CO3145~150℃，8h(93%)MeON=CH3CH(CH2)3NHN又如：降压药硫酸胍那决尔(Guanadrel Sulfate)中间体的制备
===OOO=O=ONHNH+RNH2OCO2HCO2HNNO=NH30% NaOH/Tol=CH2Cl+RNH2
=NaCO=
O=CH3CH(CH2)3NNHONH2NH2H2O(80%) /EtOH, 6h
CH3CH(CH2)3NHNNH2(18)
ONKONH2NH2H2O,EtOHOOCH2NH2
(硫酸胍那决尔中间体）（2）Delepine: 环六亚甲基四胺[（CH2）6N4]与卤代烃反应
NRXNNNNNNNRXHCl/EtOHRNH2
常用溶剂：
第一步：氯仿、氯苯或四氯化碳 第二步：乙醇
优点：操作简便，原料价廉易得。
缺点：应用范围不如Gabriel合成法广泛。要求使用的卤代烃有较高的活性。 例一：抗菌药氯霉素（Chloramphenicol）中间体的制备
O2NCOCH2Br(CH2)6N4/C6H5Cl33~38,1hO2NCOCH2N4(CH2)6BrEtOH/HCl33~35,1hO2N( 19 )COCH2NH2HCl该反应的注意事项：
? 第一步的操作中应严格控制体系的水分和pH
? 若第一步反应采用乙醇为溶剂，则可不经分离直接进行下步反应 例二：对胺甲基苯磺酰胺中间体的制备 CH2Cl(CH2)6N4NH2
（3）Ullmann反应
由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺反应。若加入铜粉（或铜盐）催化，并与无水碳酸钾共热，可得二苯胺及其同系物，这个反应称为Ullmann反应。
ArNH2XAr'Cu/K2CO3ArNHAr'HX
例一：消炎镇痛药氯灭酸（Chlofenamic Acid,15）的制备
ClNH2HOOCClClCuSO4/NaOH,pH5~6HOOCNH（15）
例二：消炎镇痛药抗炎酸(16)的制备
MeClNH2ClHOOCClCuBr/无水K2CO3HClpH4MeClHOOCNH(16)Cl
2.仲胺的制备
（1）利用反应物的活性及位阻 H3CH3CCHBrCH3NH2/EtOH110H3CH3CH3CCHNHCH3,18hCH3CHNCHH3CCHCH33(78%)(少量 )
例一：抗疟药阿的平（Mepacrine,17）中间体的制备
H3CCH(CH2)3NEt2ClOCH3ClNNHCH3Et2N(CH2)3CHNH2PhOH110OCH3(17)ClN
例二：局麻药丁卡因(Tetracaine)中间体（18）等的制备
H2NCOOC2H5n-C4H9Br/Na2CO3回流 n-C4H9HNCOOC2H5(18)
（2）利用阻断基 ①三氟甲磺酸酐
R'RNH2(CF3SO2)2ORNHSO2CF3R'X/NaOHRNSO2CF3LiAlH4RR'NH
②亚磷酸二酯
3.叔胺的制备：卤代烃与仲胺反应
CH2NHCH3HCCCH2ClCH2NCH3CH2CCH(24)
例如：镇咳药氯哌斯酊（Cloperastine）中间体（19）等的合成。
ClCHOCH2CH2ClNH/Na2CO3ClCHOCH2CH2N回流(19)
工业应用举例：N，N-二乙基乙醇胺的制备
以氯乙醇和二乙胺为原料进行生产 （一）生产原理
HOCH2CH2ClHNC2H5C2H5NaOHHOCH2CH2N(C2H5)2NaClH2O
（二）流程方框图：
氯乙醇二乙胺液碱反应分层油层精制苯水层萃取水层三废处理苯层产品
投料比（摩尔）
二乙胺：氯乙醇：碱=1：（1.0～1.2）：1.0 （三）操作过程
1.待温度升至50℃时，慢慢滴加氯乙醇，滴加时间约30min，
2.加完后，搅拌0.5～1h。然后升温至95℃，并在（97±2）℃ 下搅拌8～10h，3.反应完毕，关闭蒸气加热系统，通冷却水冷却至25～30℃， 4.滴加液碱中和至pH约为7
5.静置分层，水层放至萃取釜，油层放至精制釜。
6.在萃取釜内加入苯，搅拌30min后，静置分层，水层由真空吸回萃取釜，再加苯萃取。接着合并苯层加到精制釜内与油层混合，水层进行三废处理。
7.开启精制釜搅拌加热系统，进行真空蒸馏，并接受80～84℃/8kPa馏分，得产品，收率约70%，含量为99%。 （四）注意事项
1.反应生成的盐酸必须及时中和掉
2.中和盐酸用的碱的碱性不能太强，碱的用量不能太多
工作任务：
? 利用酯类、环氧烷类、醛酮为烷基化试剂生产胺类产品
学习目标:
? 掌握酯类烷基化试剂在N-烷基化中的应用 ? 理解环氧乙烷类烷基化试剂在N-烷基化中的应用 ? 理解醛酮作为烷基化试剂在N-烷基化中的应用
★二、酯类为烷基化剂
1．硫酸酯为烷基化剂：N原子上的选择性烷基化
非甾体抗炎药吡罗昔康（Piroxicam）的中间体（20 ）的制备
OHCOOCH3SONHO(CH3)2SO4/NaOH25OHCOOCH3SNCH3OO( 20)
局麻药甲哌卡因（Mepivacaine,21）
CH3ONHCH3(CH3)2SO4/NaOHONCH3NHCCH3NHCCH3(21)
当分子中含有多个N原子时，通常可根据N原子的碱性不同进行选择性烷基化。
例如：控制反应溶液的pH值可以进行选择性烷基化，分别得到中枢兴奋药咖啡因（31）和可可碱（320
OMe2SO4/NaOH,pH9~103557MeONNMeON(31)NMe(90%)O6HNONNHN9Me2SO4/NaOH,pH4~834H(30)HNONNNMe(68%)Me(32)
2．芳磺酸酯及其他酯类烷基化剂：用于引入大的烷基或较难反应的情况
C8H17(C2H5)2N(CH2)2NH2/Tol回流 10hC8H17(70%)TsO
多聚磷酸酯（可由P2O5和相应的醇直接制得）与胺类在120～160℃共热，既能脱水又能兼作烷基化剂
CH3NH2CH2CH2OHOPOOCH3n130H(C2H5)2N(CH2)2NN(72%)
三、环氧烷类烷基化剂：
优点：原料价廉易得，操作简便、条件温和、收率高，应用十分广泛